FoxO1对巨噬细胞ABCA1表达和胆固醇排出的影响

有大量研究表明，胰岛素抵抗是引起心血管系统疾病的重要原因，但二者之间内在的分子机制尚不清楚。细胞核转录因子FoxO1是介导胰岛素抵抗的重要分子。ABCA1是介导巨噬细胞胆固醇排出的主要细胞膜蛋白。本课题前期研究结果显示，FoxO1可显著抑制巨噬细胞内由LXRa诱导的ABCA1的表达；同时显著上调E3泛素连接酶Hrd1的表达。免疫共沉淀的结果提示Hrd1与ABCA1之间存在直接作用。本课题围绕胰岛素信号传导通路上重要的细胞核转录因子FoxO1为核心，以FoxO1对巨噬细胞内ABCA1的表达调控为重点，利用在体实验和体外实验两个模型，从FoxO1对ABCA1直接的转录调控和通过E3泛素连接酶Hrd1介导的ABCA1降解两个机制，系统阐述FoxO1对巨噬细胞胆固醇代谢，尤其是胆固醇排出的影响。其意义在于从分子机制上揭示胰岛素抵抗与心血管疾病发生发展的内在联系，为今后对代谢性疾病的防治奠定基础。

已有大量研究表明，胰岛素抵抗是引起心血管系统疾病的重要原因，但二者之间内在的分子机制尚不清楚。细胞核转录因子FoxO1是介导胰岛素抵抗的重要分子。ABCA1是介导巨噬细胞胆固醇排出的主要细胞膜蛋白。本课题已经获得的研究结果显示，oxLDL以剂量依赖方式上调巨噬细胞中FoxO1的表达；FoxO1可显著抑制巨噬细胞内由oxLDL诱导的ABCA1的表达；FoxO1的总表达量与乙酰化修饰的FoxO1在泡沫细胞中的表达与动脉粥样硬化斑块的进展程度具有相关关系。免疫共沉淀的结果提示Hrd1与ABCA1之间存在直接作用。目前相关动物实验正在进行中。. 受本课题资助的另一个方向是研究E3泛素连接酶Hrd1在动脉粥样硬化形成过程中对血管内皮细胞凋亡和脂质代谢的影响。已经获得的实验结果有：Hrd1的表达量在动脉粥样斑块中显著下降；损伤物质oxLDL 在转录水平抑制内皮细胞中Hrd1的表达；Hrd1 可与LOX-1直接结合，并促进后者的泛素化降解；Hrd1通过降解LOX-1抑制oxLDL诱导的血管内皮细胞凋亡以及脂质沉积。. 上述两个课题的意义在于从分子机制上揭示动脉粥样硬化发生发展的过程，为今后对代谢性疾病的防治奠定基础。