iRhom2：破译葫芦巴散抑制TACE介导的肥胖相关性炎症的关键密码

Increased infiltration of macrophages within the adipose tissue and increased secretion of pro-inflammatory mediators into the systemic circulation are the typical features of obesity-associated inflammation. TACE-mediated excessive shedding of extracellular domain of TNFα induces obesity-associated inflammation and insulin resistance. iRhome2, a new gene reported in 《Science》, is the key molecule which regulates the shedding of TNFα by TACE in macrophage. Lately, we found high levels of iRhom2 in bone marrow–derived macrophages and adipose tissue in obese mice; fenugreek powder reduced inflammatory factors in obese mice and inhibited iRhom2 expression in macrophage induced by LPS. We assume that iRhom2 might play a key role in obesity-associated inflammation by promoting TACE-mediated shedding of TNFα, and iRhom2 might be the key target of fenugreek powder ameliorating obesity-associated inflammation. Thus, we aim to investigate the correlation between iRhom2 and inflammation in obese patients. Meanwhile, by adopting diet-induced obesity mice, hereditary obesity mice, iRhom2 gene knocked-out mice, and co-culture system of macrophages and adipocytes, we intend to explore the role of iRhom2 in TACE-mediated obesity-associated inflammation and the mechanisms of fenugreek powder in improving obesity-associated inflammation. Our research is promising to further elucidate the mechanisms of obesity-associated inflammation and the target of fenugreek powder, providing a new way of thinking for studying obesity-related diseases.

肥胖相关性炎症以脂肪组织巨噬细胞浸润和促炎因子释放为特征。TACE过度水解TNFα胞外段诱发肥胖相关性炎症和胰岛素抵抗。《Science》报道新基因iRhom2是巨噬细胞内调节TACE水解TNFα的关键分子。近期我们发现肥胖小鼠巨噬细胞和脂肪组织高表达iRhom2；葫芦巴散抑制肥胖小鼠炎症因子，抑制LPS诱导巨噬细胞iRhom2高表达。我们推测iRhom2可能通过促进TACE介导TNFα水解参与肥胖相关性炎症，iRhom2可能是葫芦巴散改善肥胖相关性炎症的关键靶点。为此我们拟观察肥胖患者iRhom2与炎症相关性，采用营养性与遗传性肥胖小鼠、iRhom2基因敲除小鼠等动物模型，巨噬细胞与脂肪细胞共培养体系，研究iRhom2在TACE介导的肥胖相关性炎症的作用，探讨葫芦巴散改善肥胖相关性炎症的机制。本课题有望进一步阐明肥胖相关性炎症机制与葫芦巴散的作用靶点，为肥胖相关性疾病研究提供一条新思路。

肥胖相关性炎症以脂肪组织巨噬细胞浸润和促炎因子释放为特征。TACE过度水解TNFα胞外段诱发肥胖相关性炎症和胰岛素抵抗。iRhom2是巨噬细胞内调节TACE水解TNFα的关键分子。近期我们发现肥胖小鼠巨噬细胞和脂肪组织高表达iRhom2；葫芦巴散抑制肥胖小鼠炎症因子，抑制LPS诱导巨噬细胞iRhom2高表达。我们提出科学假说：iRhom2可能通过促进TACE介导TNFα水解参与肥胖相关性炎症，iRhom2可能是葫芦巴散改善肥胖相关性炎症的关键靶点。围绕研究假说，我们确定研究目标：验证iRhom2在肥胖相关性炎症中的关键作用，以及调控TACE介导TNFα胞外段水解的分子机制。探讨葫芦巴散在肥胖相关性炎症中对iRhom2表达调控机制，以及对TACE 介导TNFα胞外段水解的分子机制。为此，本课题组从动物、细胞以及临床三个层次开展研究，体内研究我们发现葫芦巴散可以改善高脂饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗，降低促炎因子释放以及巨噬细胞浸润，抑制iRhom2及TACE表达，这些作用可能通过调节NF-kB及MAPK通路实现。体外研究结果显示，葫芦巴散活性成分4-羟基异亮氨酸可以在脂肪细胞与巨噬细胞共培养体系中，抑制iRhom2及TACE表达及炎症因子释放，阻断M1型巨噬细胞像M2型巨噬细胞转化。临床研究结果显示，肥胖及超重人群脂肪组织iRhom2及TACE表达明显升高，而且与BMI呈明显正相关。同时血清炎症因子TNFα、IL-6、IL-1β、MCP-1的水平明显高于正常体重人群，其中TNFα水平与iRhom2及TACE表达呈正相关。而M1型巨噬细胞基因Itgax、Inos表达水平明显升高，M2型巨噬细胞基因Cd163、Chi3l3的mRNA水平明显降低。以上研究结果提示，iRhom2/TACE信号轴在肥胖相关性炎症及胰岛素抵抗中发挥重要作用，而葫芦巴散可能通过抑制iRhom2/TACE来改善脂肪炎症微环境，逆转胰岛素抵抗。本项目开展，一方面证实了中药葫芦巴散对肥胖以及胰岛素抵抗的改善作用；另一方面，从动物、细胞、分子水平，揭示了葫芦巴散的作用机制和靶点。进一步阐明肥胖相关性炎症机制与葫芦巴散的作用靶点，为肥胖相关性疾病研究提供一条新思路。同时，本研究也为葫芦巴散在肥胖以及糖尿病等疾病中的临床应用推广，奠定了坚实的理论基础。