高稳定性植介入式微纳电化学血糖传感器的研究

Diabetes mellitus is a worldwide public health problem that threatens human’s health. The implantable electrochemical blood glucose sensor used for continuous blood glucose monitoring (CGMS) has been a hot topic in diabetes research. However, the in vivo stability of glucose sensor barriers the development of CGMS. This study investigates the oxygen concentration changes during each period of the inflammatory response and foreign body response after implantation and studies the mechanism of stability decreasing and function failure of the sensor in vivo from the detection principle of electrochemical biosensors. Glucose oxidase and biocompatible oxygen-rich microsphere complex is used to immobilize enzyme and provide a steady oxygen supply around the implanted glucose sensor. This method could solve the signal drift problem caused by oxygen deficit and oxygen fluctuation. Enzyme immobilization nanomaterial is modified to form a stable covalent connection between glucose oxidase. This covalent connection could reduce the stability decreasing caused by enzyme loss. The research of this project lays a foundation for the realization of long time stability of implantable glucose sensor.

糖尿病严重威胁人类健康，用于连续血糖监测的植介入式电化学葡萄糖传感器是该领域的研究热点，传感器在体内的稳定性是制约连续血糖监测发展的因素。本项目从电化学血糖酶生物传感器的反应原理入手，首先分析研究传感器植入体内后作为重要反应物参与氧化还原反应的氧气的浓度随炎症反应和排异反应的变化规律，探索植入式血糖传感器在体内稳定性下降以及功能失效的机理；在此基础上，首次提出植入式血糖传感器葡萄糖氧化酶复合生物相容性富氧微球的固定化新方法，通过在体微球的氧气缓释，构建植入式传感器内环境供氧的稳定性，解决由于氧气浓度不足和波动引起的传感器信号不稳定；最后，通过对酶固定化材料的羧基化表面修饰，使之与葡萄糖氧化酶之间形成稳定的共价连接，从而更可靠地固定酶，减小由于酶流失引起的传感器的稳定性下降。本项目的研究为实现血糖传感器的长时间稳定植入奠定基础。

糖尿病已成为严重威胁人类健康的第三大疾病，用于连续血糖监测的植入式动态血糖传感器是血糖监测领域的研究热点，然而传感器在体内的稳定性是制约动态血糖检测发展的根本因素。. 为了提高传感器的在体寿命，本项目提出了植入式血糖传感器葡萄糖氧化酶复合生物相容性富氧微球的固定化新方法。通过生物相容性可降解材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）包裹全氟辛溴烷制备在体氧气释放微球，装配在传感器表面，通过PLGA的可控释放，构建植入式传感器内环境供氧的稳定性。一方面解决由于氧气浓度不足和波动引起的传感器信号的不稳定，另一方面为传感器周围的细胞和血管提供充足氧气，促进新血管生长，减少免疫排异反应，延长传感器寿命。同时通过对酶固定化材料聚苯胺的羧基化表面修饰，使之与葡萄糖氧化酶之间形成稳定的共价连接，从而更可靠地固定酶，减小由于酶流失引起的传感器的稳定性下降。. 本项目所研发的植入式动态血糖监测传感器有着较高的灵敏度（1.34 uA/mM/cm2）和很大的线性检测范围（0-20mM），对血液中的干扰物质，如抗坏血酸，尿酸，醋氨酚等有着良好的抗干扰性，基本满足临床应用需求。该传感器在体外37℃血清中可稳定工作50天以上，植入动物体内，可稳定连续工作26天以上，远远超过现有的动态血糖检测产品。. 本项目的研究成果可以直接应用于植入式连续血糖监测领域，为糖尿病患者和医护人员提供连续的动态血糖监测数据。项目的研究成果还可间接应用于其他人体生理生化参数监测领域，如提高各种植入式器件的生物相容性，减少免疫排异反应，或者乳酸，尿酸，胆固醇等监测传感器的研发，酶固定化研究领域等。