Rac1对皮肤鳞状细胞癌生物学性状的影响和分子机制研究

鳞状细胞癌在皮肤癌中发病率最高。Rac1在肿瘤发生发展中发挥重要作用，但其在皮肤癌发生发展中的作用机制尚未明确。我们应用表皮特异性 Rac1基因敲除小鼠，建立皮肤癌动物模型，发现 Rac1-/-小鼠皮肤发育正常，但肿瘤发生率降低90％，提示Rac1是皮肤癌发生的关键分子。为进一步阐明 Rac1在皮肤癌发展中的作用及其分子机制, 本课题复制小鼠DMBA/TPA诱导和UV照射诱导的皮肤癌模型，并建立稳定转染Rac1突变体的皮肤鳞状细胞癌株，应用基因转染、Microarray、Real time PCR、激酶活性检测和TAP等技术，探讨Rac1对皮肤鳞状细胞癌细胞的生物学调控作用及可能的分子调控机制，为深入理解皮肤鳞状细胞癌发生发展的机制及开发新型的预防和治疗皮肤癌的药物奠定一定的理论基础。

Rac1属于Rho GTPases家族，调节细胞增殖、分化、迁移和炎症反应。Rac1在肿瘤发生发展过程中的作用也非常关键。（1）我们收集皮肤癌病人的组织标本，发现在皮肤癌患者的组织中，Rac1活性增高，且与K17的表达水平呈正相关。DMBA/TPA诱导的皮肤癌小鼠模型中，抑制Rac1活性或较少CD11b+Gr+1骨髓细胞的渗入可显著减少皮肤肿瘤的发生。TPA可诱导CD11b+Gr+1骨髓细胞向真皮移行。然而Rac1抑制剂可减少CD11b+Gr+1骨髓细胞向真皮移行。在体外，抑制Rac1活性或K17表达可抑制表皮角质形成细胞增殖，促进其分化。表皮角质形成细胞与CD11b+Gr+1骨髓细胞共培养可增加Rac1活性，提升K17表达水平, 从而促进表皮角质形成细胞增殖。（2）表皮角质形成细胞中Rac1与IFN介导的炎性反应相关。在Rac1基因敲除小鼠表皮中，STAT1表达和相关细胞因子如Cxcl10表达升高。在表皮角质形成细胞中，过表达的STAT1以及过度分化都依赖于Rac1调节的细胞骨架形成。表明Rac1参与细胞炎性过程，可能与皮肤癌形成相关。