TGF-β-Smad3-Jagged1信号通路调控EMT介导舌鳞癌化疗耐药机制的研究

Rase question on the basis of the original work: TGF-β-Smad3-Jagged1 signaling pathway mediated by EMT may be an important part of tongue cancer chemotherapy resistance mechanisms. TGF-β-Smad3-Jagged1 signaling pathway may serve as a new target for cancer therapy. This project first to explore the adjacent tissues of the tongue cancer and cancer of the TGF-β-Smad3-Jagged1 signaling pathway gene and protein expression of Jagged1 and TGF-β, Smad3 .Tongue cancer occurrence and invasion,metastasis relationship to clarify the resistance mechanisms of TGF-β-Smad3-Jagged1 signaling pathway in EMT mediated tumor chemotherapy. on this basis, to inhibit or block the TGF-β-Smad3-Jagged1 signaling pathway, thus inhibiting tumor cells to the EMT, reversal of tumor cell resistance to chemotherapy, the establishment of the TGF-β-Smad3-Jagged1 signaling pathway as a target, and enhance chemotherapeutic drugs on tumor destruction, combined with chemotherapy treatment of tongue squamous cell carcinoma of new treatment modalities

在原工作基础上率先提出：TGF-β-Smad3-Jagged1信号通路调控EMT是介导舌癌化疗耐药机制的关键环节，TGF-β-Smad3-Jagged1信号通路可作为肿瘤治疗的新靶点。本项目首先探讨舌鳞癌细胞、舌癌及癌旁组织中的TGF-β-Smad3-Jagged1信号通路基因及蛋白的表达，Jagged1、TGF-β、Smad3与舌癌的发生及侵袭、转移之间的关系，阐明TGF-β-Smad3-Jagged1信号通路调控EMT介导的肿瘤化疗耐药机制；在此基础上，抑制或阻断TGF-β-Smad3-Jagged1信号通路，从而抑制肿瘤细胞发生EMT，逆转肿瘤细胞化疗耐药性，建立以TGF-β-Smad3-Jagged1信号通路为靶点，增强化疗药物对肿瘤杀伤性，联合化疗药物治疗舌鳞癌的新的治疗模式。

化疗是舌癌治疗的主要手段之一，有效的诱导化疗和/或术后辅助化疗能提高舌癌的局部控制率和患者的术后生存率,然而舌癌在化疗过程中，往往并不能杀死全部的肿瘤细胞，而残存的细胞产生了耐药性，那么在哪些环节上发生变化是探索肿瘤化疗耐药的关键问题。研究表明，上皮间充质转变（Epithelial mesenchymal transition，EMT）在多种人类恶性肿瘤化疗中被激活。EMT是指上皮细胞失去极性、细胞间粘附力下降、特异性标志下降，细胞骨架重建，进而获得间质样细胞表型以及侵袭和运动能力的过程。EMT广泛参与肿瘤的进展[1]，化疗药物可以诱导癌细胞发生EMT，EMT又可以介导癌细胞产生耐药性。研究发现，TGF-β、Smad3在EMT过程中起了极其重要的作用，并且TGF-β通过调控Smad3进一步调节Notch信号通路的重要组成部分--Jagged1配体的表达而调节Notch信号通路，这为肿瘤研究化疗耐药提供了一条新途径。本课题组前期研究（国家自然科学基金资助项目No.30772442：Notch信号调控舌鳞癌细胞侵袭、免疫逃逸的作用机制）发现，通过慢病毒载体Jagged1-siRNA下调Jagged1基因和蛋白的表达，可使舌癌细胞化疗耐药性降低，增强顺铂对舌癌Tca8113细胞的敏感性,具体表现为舌鳞癌细胞克隆形成率明显降低、增殖活性降低、S期细胞比率下降、凋亡率升高、体内成瘤能力下降等[2,3]。业已公认: Notch信号通路,特别是Jagged1与肿瘤的侵袭、转移能力、化疗耐药性，以及肿瘤免疫逃逸密切相关。. 由此可见，TGF-β-Smad3-Jagged1信号通路调控EMT是介导肿瘤化疗耐药机制的关键环节，Jagged1可作为肿瘤治疗的新靶点。本项目首先探讨舌鳞癌细胞、舌癌及癌旁组织中的TGF-β-Smad3-Jagged1信号通路基因及蛋白的表达，Jagged1、TGF-β、Smad3与舌癌的发生及侵袭、转移之间的关系，阐明TGF-β-Smad3-Jagged1信号通路调控EMT介导的肿瘤化疗耐药机制；在此基础上，抑制或阻断TGF-β-Smad3-Jagged1信号通路，从而抑制肿瘤细胞发生EMT，逆转肿瘤细胞化疗耐药性，建立以TGF-β-Smad3-Jagged1信号通路为靶点，增强化疗药物对肿瘤杀伤性，联合化疗药物治疗舌鳞癌的新的治疗模式。