FⅦ衍生肽介导脑胶质瘤及其微血管动态构成的靶向示踪实验研究

FⅦa is the ligand of TF. Binding of FⅦ to TF is significantly related to tumor growth, migratory potential of tumor cells, and tumor angiogenesis. Therefore, TF/FVIIa pathway has greatest potential to be the new target of tumor tracking and treatment. Our previous study revealed that USPIO labeled stem cells tropism to glioma, their dynamic distribution in glioma, and their effects on glioma growth.In order to track the migration of glioma cells and tumor angiogeneisis at molecular level, we will construct FⅦ derivative peptide(FⅦdp) tagged with USPIO(FⅦdp-USPIO) to be a new probe, which can target to tumor cells and neovessels. To furthur investigate targeted tracking effect of FⅦdp-USPIO to glioma, and its effects on glioma growth and hemodynamics.Therefore we could identify the efficacy and safety of this probe. Moreover, by investigating spatial-temporal distribution of probe in glioma and changes of probe in glioma angiogenesis, we could identify the migration of glioma cells, relationship between glioma cells and angiogenesis, and the mechanism of the distant migration of glioma.

FⅦa是TF的配体,两者结合形成的TF/FVIIa复合体对肿瘤生长、肿瘤细胞迁移和肿瘤新生血管形成有显著的影响，目前该信号通路已被认为是极具潜力的肿瘤示踪和治疗的新靶点。我们的前期研究结果准确的反映了USPIO标记的干细胞对胶质瘤的趋向性以及在肿瘤组织内的分布和对肿瘤生长的影响，为了更精确地在分子水平示踪胶质瘤细胞的迁移过程及肿瘤新生血管,我们将对FⅦa衍生肽（FⅦdp）进行设计和构建，筛选出具有肿瘤细胞和新生血管靶向性的FⅦdp与USPIO结合的新型探针（FⅦdp-USPIO），进一步探讨：FⅦdp-USPIO对胶质瘤的靶向示踪效果以及对胶质瘤生长和血流动力学变化的影响，明确探针的有效性和安全性；通过观察探针在模型胶质瘤中的空间、时间分布特征以及在新生血管动态构成过程中的变化，揭示肿瘤细胞的迁移过程以及肿瘤细胞与新生血管的关系,对胶质瘤远距离迁移的可能机制进行研究。

恶性脑胶质瘤是一种极富血管肿瘤，肿瘤细胞及肿瘤内皮细胞表面高水平组织因子(tissue factor, TF)与肿瘤血管生成及胶质瘤的恶性生物学行为密切相关，已被认为是极具潜力的肿瘤诊疗新靶点。在本项目资助下，我们采用胶质瘤患者临床标本和胶质瘤细胞系动物模型，发现：（1）通过将凝血因子VII轻链的表皮生长因子样结构域-1偶联在氧化铁纳米颗粒表面，获得安全性高的具有TF靶向能力的磁共振分子影像探针EGFP-EGF1-IONPs，能够很好地进行胶质瘤靶向磁共振成像。（2）DCE-MRI的容积转移常数Ktrans和VSI-MRI的血管管径指数VSI能够无创可靠评估胶质瘤患者的TF表达情况。（3）TF表达和多个微血管指数具有显著相关性，在胶质瘤肾小球样血管增生的形成中发挥重要作用，并揭示了其可能的分子学机制。（4）发现一种新型的胶质瘤血管新生模式，即外源性内皮祖细胞参与形成含有肿瘤衍生的内皮细胞的血管。DCE-MRI参数Ktrans、Ve及DWI-MRI定量参数rADC可无创评价胶质瘤新生血管方式。总之，我们的研究明确了TF在肿瘤血管生成中的作用、提供了新的胶质瘤诊疗靶标，并为今后临床无创性监测肿瘤抗血管生成治疗效果以及开发构建胶质瘤新型靶向诊疗平台奠定了坚实的基础。这对于进一步探索胶质瘤患者的个体化精准诊疗策略具有重要的科学意义和应用价值。. 项目的各项研究工作按照申请书的计划进行，在各个阶段都取得了较好的进展和成果，培养了多名在相关领域从事科研工作的研究生，达到了预期目标。目前，项目组成员已发表发表相关论文15篇，其中国内重要期刊论文7篇，国外SCI论文8篇，并有其它多项研究成果正在陆续整理发表中。