二苯乙烯苷对阿尔茨海默病Aβ诱导神经元内质网应激损伤的干预作用

Falling within dementia in traditional Chinese medicine, Alzheimer's disease (AD) is a common disease of the elderly.Neurotoxicity of β- amyloid protein (Aβ) which can bring damage to neuron injury by endoplasmic reticulum stress is a key to occurrence and development of AD. There is currently no targeted clinical treatment. Our earlier researches show that tetrahydroxy stilbene glucoside (TSG) from polygonum multiflorum for replenishing vital essence can significantly improve learning and memory abilities of AD model rats and resist Aβ-induced endoplasmic reticulum stress injury and relevant apoptosis and autophagy pathway, providing protective effects on the brain. However, the action target and molecular mechanism of TSG are still not quite clear. With molecular biological technology combined with methods including methylation profile, gene transcript- o mics and proteomics, through AD transgenic rat model and culture of brain slice in vitro, this research will make a study on impacts by TSG on signaling pathway and molecular regulatory network neuron injury under conditions of Aβ-induced endoplasmic reticulum stress, and seek for target points of TSG intervention. By providing theoretical basis for the design of new medicines for treatment of AD based on TSG, as well as a role model for research into treatment of AD with traditional Chinese medicines for replenishing vital essence, this research will be of great practical and scientific significance.

阿尔茨海默病(AD)属中医"呆症"范畴，是老年人常见病。β淀粉样蛋白(Aβ)的神经毒性是AD发生发展的关键因素，其作用可通过内质网应激产生神经元损伤。临床上仍无针对性的治疗措施。我们前期研究显示:补肾填精类中药何首乌提取物二苯乙烯苷可以明显改善AD模型鼠的学习记忆功能，抵抗Aβ所诱发的内质网应激损伤及其相关的凋亡和自嗜通路,具有防治AD的脑保护作用，但其作用靶点和分子机制仍不十分清楚。本研究拟采用分子生物学技术结合甲基化修饰谱、基因转录组学、蛋白质组学等生物组学手段，通过AD转基因小鼠模型及其体外的脑片培养，研究何首乌提取物二苯乙烯苷对Aβ诱导的内质网应激条件下的神经元损伤信号通路和分子调控网络的影响，并进一步寻找二苯乙烯苷干预的靶点。此研究的深入为以何首乌提取物二苯乙烯苷为基础设计抗AD的一类新药提供理论依据，同时为补肾填精类中药防治AD的研究提供新的思路，具有重要的实用价值和科学意义。

阿尔茨海默病(AD)，又称老年性痴呆，是一种常见的神经系统疾病。约占60岁以上老年人的10%左右， 85岁以上达40%。随老龄化社会到来，发病率呈逐年上升趋势，患者认知及工作能力丧失给家庭及社会带来沉重的经济和心理负担。.目前认为β-淀粉样肽（β-amyloid, Aβ） 的神经毒性作用是AD形成发展的关键因素之一。 Aβ的产生和内质网功能密切相关，但其诱导的内质网应激机制尚不明确。 临床治疗痴呆的效果不佳。另一方面，目前对AD的早期诊断尚无特异性的生物学标记物。因此，我们在实验基础上，进一步阐明AD的发病机制，寻找有利于疾病修饰治疗的靶点和干预手段，同时针对早期诊断困难的现状，从网络基因组学入手，寻找新的突破，达到早诊断，早治疗的目的，以改善疾病症状和预后。.研究发现：1. 在发病机制方面，实验证实了Aβ诱发内质网应激相关钙超载、凋亡、自噬是AD发病机制之一； Aβ1-42可通过短时相的内质网应激、反复过度应激造成恶性循环。2. 在干预治疗方面，何首乌提取物二苯乙烯苷能显著改善学习记忆障碍能力，具有多靶点的神经保护作用，二苯乙烯苷有望应用于学习记忆障碍疾病的防治领域。3. 在早期诊断方面，提示认识功能的减退在不同的病因中可能具有一个共同的生物学通路病变基础；同时发现基因S100A12对鉴别血管性与老年性痴呆有重要意义。为基因组学在AD早期诊断及疗效判断方面提供了新的思路。.研究共发表论文5篇，其中SCI收录论文3篇，其中1篇发表于国际著名期刊Molecular Neurobiology（影响因子5.397）。项目成果荣获2016年甘肃省医学科技进步一等奖。