过渡金属催化酰胺C-N键活化与官能团化反应的研究

Transition metal catalyzed activation of amide C-N bonds has been emerging as one of the most direct and powerful methods for constructing chemical bonds in modern organic synthesis. However, the mechanism remains unclear, which hampers researchers’ understanding to the reaction process thoroughly and limits the design and development of highly efficient catalytic systems for the activation of amide C-N bonds. This proposal attempts to reveal the catalytic mechanism of relevant transition metal (Ni, Pd etc.) catalyzed activation of amide C-N bonds by in-situ IR, NMR and isotope labeling techniques and sub-step controlling experiments. The intermediates involved in the catalytic reaction would also be isolated and characterized with the cooperation and stabilization of small steric hindrance and strong electron-donating ligands like PMe3, dmpe, carbene or the designed ligands bearing Lewis acidic boranes capable of weakening the resonance of amines. On the basis of mechanistic studies, new methods for constructing carbon-carbon and carbon-heteroatom bonds would be developed via transition metal catalyzed activation of amide C-N bonds. Implements of the present proposal will benefit the preparation of fine chemicals using general amides, the late-stage modification of amide drugs and degradation utilization of polymers like Nylon fibers.

利用过渡金属催化酰胺C-N键活化与转化反应构建碳碳键和碳杂原子键已逐渐成为现代有机合成的研究热点之一。然而过渡金属催化酰胺C-N键活化与转化反应的机理尚不清楚，制约了高效的酰胺C-N键活化与转化反应的设计与开发。本项目拟采用供电子能力强、空间位阻小的配体（例如PMe3、dmpe、卡宾等）以及设计合成的兼具有能削弱酰胺键共振效应的路易斯酸模块的配体与过渡金属配位，促进中心金属原子对酰胺C-N键的氧化加成，并稳定生成的金属配合物，以捕捉、分离反应中间体，综合利用在线红外、核磁、同位素标记等技术和分步控制实验研究反应机理。在此基础上，通过调变过渡金属催化体系实现对反应的控制，开发构建新的碳碳键和碳杂原子键的方法，拓展酰胺类化合物在现代有机合成中的应用范围。本项目的实施将为利用一般酰胺化合物制备精细化学品、酰胺类药物的晚期修饰以及锦纶纤维等聚合物的人工降解利用提供参考。

交叉偶联反应是现代有机合成中制备功能分子最为有效的方法之一。含活性化学键的化合物如有机金属(Si、Sn、Zn、Mg等)、有机硼、有机卤等是偶联反应中最为常用的偶联试剂，但是此类化合物有着诸多缺点，有毒、价格昂贵、难于制备和对环境不友好与依赖于活性化学键的传统偶联反应相比，惰性化学键(如C-H、C-N等)的活化与转化是功能分子最为直接的合成方法，减少了各种试剂和原料的预先官能团化，具有原料来源广泛、反应原子经济性高、环境友好等特点，符合当代绿色化学发展的要求。本项目主要围绕惰性化学键酰胺键的活化与转化展开研究：利用钯催化实现了酰胺与末端炔烃的交叉脱羰偶联，高效率合成各种内部炔烃；利用催化量弱碱K2CO3介导实现活性酰胺与硫醇（酚）的偶联，合成巯酯类化合物；在无金属条件下实现酰胺与含alpha-H的酮反应，高效合成1,3-二羰基化合物；利用酸/碘协同催化实现了惰性酰胺与当量胺的高效转氨化反应，解明反应的机理，并应用于复杂药物分子的晚期修饰和直接合成；利用酸/碘协同催化实现了惰性酰胺与当量醇（酚）的高效酯化反应，并应用于复杂药物分子的晚期修饰；将研究拓展至C-O活化领域，利用亲电活化策略实现了羧基的三氟甲基化、炔基化、芳基化、脱羰烯基化、脱羰炔基化、脱羰芳基化、脱羰磷酸化、脱羰腈化和脱羰硫醚化等，绿色合成功能分子。上述研究开发了数个碳碳键和碳杂原子键的方法，并利用核磁、KIE实验、Hammett效应以及动力学实验等探索化学反应的机理。经过4年（实际5年）的时间研究，本项目超额完成了研究计划，在惰性化学键活化与转化领域取得了较为重要的成果，在Angew. Chem. Int. Ed.等知名国际期刊发表SCI论文20多篇，这些研究成果为现代有机合成特别是惰性化学键的活化与转化及相关功能分子的合成提供了新的思路和方法，对推进绿色化学的发展，生物质的开发和利用以及羧酸及其衍生物类的药物与材料功能分子的晚期修饰与合成具有较大的参考价值和实用意义。