Nesfatin-1抑制大鼠胃酸分泌的中枢神经机制研究

Nesfatin-1 was first identified as a very important satiety neuropeptide in 2006. As more and more people are suffering obesity, it is benefitial to the therapy of obesity and energy metabolism diseases to acquire the function and mechanism of anorexia peptide such like nesfatin-1. In our previous study, nesfatin-1 has been found to inhibit gastric acid secretion via a central vagal mechanism in rats. And the target tissue is the dorsal motor nucleus of the vagus (DMNV). Based on the preliminary data and published literatures, we postulate that nesfatin-1 decreases gastric acid output by combining with its receptor in the postsynaptic membrane, which regulates the neighbouring GABA or Glutamate receptors to respond to them. To testify the hypothesis, we'll study the relationship between the neurons responding to nesfatin-1 and those projecting to gastrointestinal, the type of neurons responding to nesfatin-1, and the central nervous mechanism of inhibition of gastric acid secretion by nesfatin-1. This project will make us acquire more information about the function and mechanism of regulating gastric acid release by nesfatin-1, and provide novel thinking and theory to treat the relevant diseases.

Nesfatin-1是近年发现的重要厌食肽。随着肥胖的全球广泛流行，全面了解厌食肽的功能和机制将有助于肥胖和能量代谢疾病的治疗。本课题组通过动物实验发现nesfatin-1具有抑制大鼠胃酸分泌的功能，其作用部位主要位于脑干迷走神经背核。综合前期研究成果及相关文献，我们推测nesfatin-1通过结合迷走神经背核神经元突触后膜上的自身受体，调控相邻GABA或Glutamate受体蛋白，从而改变其对相应神经递质的反应来发挥调节胃酸的作用。为验证这一假说，我们拟从nesfatin-1兴奋神经元与胃肠支配神经元的关系、兴奋神经元的类型以及nesfatin-1参与的神经递质信号通路等方面，对其抑制胃酸分泌的中枢神经机制进行研究。该项目的实施，将使人们对nesfatin-1这一厌食肽的抑酸功能及机制有更深入的了解，为其今后在治疗相关疾病中的应用提供新的思路和理论基础。

Nesfatin-1 是重要的厌食肽，可通过脑干迷走神经背核抑制胃酸分泌，从而抑制进食。代谢手术是作用于胃肠道的减重手术，研究发现除减重外其对Ⅱ型糖尿病的缓解作用也十分显著。均通过胃肠道作用， nesfatin-1和代谢手术间是否存在关联？我们展开实验探索代谢手术后Ⅱ型糖尿病患者体内nesfatin-1变化及其减重机制。研究结果如下：（1）RYGB及SG后大鼠体重较假手术及未处理组显著下降，两种术式减重效果无明显差异。RYGB对于Ⅱ型糖尿病空腹血糖控制效果明显强于SG。RYGB后胰岛素抵抗明显改善，胰岛素效应器官中(如骨骼肌、脂肪组织)IRS-1及pIRS-1恢复正常水平，其余组无此现象，提示RYGB可增加胰岛素敏感性，此可能为该手术改善Ⅱ型糖尿病机制之一。Ⅱ型糖尿病鼠中，nesfatin-1在其分泌器官及血浆中水平显著下降，RYGB可逆转此现象， 其余组无此变化。SG后，在外周应用nesfatin-1，血浆中nesfatin-1增多，骨骼肌和脂肪组织中IRS表达增强，稳态胰岛素评价指数升高，空腹血糖明显下降，表明nesfatin-1可促进胰岛素敏感性恢复。（2）SG后ob/ob鼠体重较WTSG、WTsham和ob/obsham组明显减轻，其后除ob/obSG外其余组体重均回升，可知SG对肥胖糖尿病患者减重效果较好。此外ob/ob鼠行SG后肠系膜淋巴结IFN-γ表达量较术前明显增加，其余组无此现象，说明SG可改变ob/ob鼠肠道免疫状态,促进IFN-γ分泌。SG后ob/ob鼠肝脏、小肠组织FXR表达量显著增高。用不同浓度 IFN-γ体外刺激肝细胞时发现在一定浓度范围内，随刺激浓度升高，FXR表达量相应增高。可知SG可能通过刺激IFN-γ生成以促进FXR表达，从而参与肥胖糖尿病患者减重作用，此可能为SG减重机制之一。（3）Stengel 发现，胃组织中nesfatin-1mRNA表达水平较脑组织高20倍。而肿瘤组织较正常组织糖代谢水平显著增高以维持其恶性增殖。因此，我们后续实验将进一步探讨胃癌细胞的高水平糖代谢是否与nesfatin-1有关。我们已利用胃癌细胞进行了一系列实验，初步验证我们部分猜想。当在胃癌细胞系中加入nesfatin-1，可增强细胞对于葡萄糖的摄取和代谢能力。相关实验正在进行中，实验结果可能会对胃癌细胞高水平糖代谢原因做出新的解释。