牛黄解毒片体内外砷毒性的系统评价研究

The clinical administration of Niuhuang jiedu tablets risks arsenic toxicity due to the realgar in its formula. However, clinical safe medication of Niuhuang jiedu tablets was hard to achieve for the absence of systemic study on its exosomatic and endosomatic arsenic toxicity. Based on the literature review and our preliminary studies, this project originally and systematically study on the exosomatic and endosomatic arsenic toxicity of Niuhuang jiedu tablets in rabbits by the evaluation of total arsenic of the pharmaceutical preparations, arsenic concentrations and species in gastrointestinal fluids, arsenic distribution and pharmacokinetics in body, and the accumulation of arsenic concentrations and species, as well as the pathological lesion to main organs after 5d and 30d of successive administration. ICP-MS related technologies and pathomorphology tests were used in the study. The study could provide references for the safe and rational use of Niuhuang jiedu tablets.

牛黄解毒片的处方中含有较大量的雄黄，具有引起砷中毒的危险。目前，国内外对于牛黄解毒片的体内外砷毒性还未见系统的评价研究，不利于临床的安全合理用药。本项目在文献调研和前期研究的基础上，以家兔为动物模型，综合应用电感耦合等离子体质谱技术（包括联机技术）和医学病理形态学检查技术，通过全面评价牛黄解毒片砷总量、胃肠液中溶出砷的总量和形态、吸收砷在体内的分布和药代动力学特性、短期连续给药（5d）和长期连续给药（30d）后砷元素在体内的蓄积浓度、蓄积形态以及对主要器官组织的病理损害等参数，对牛黄解毒片的体内外砷毒性进行系统的评价研究，为牛黄解毒片在临床的安全合理用药提供科学依据。

牛黄解毒片是临床最为常用的中成药之一，经过几百年的临床实践，其疗效已得到中医药界的广泛认可，但牛黄解毒片的处方中含有较大量的雄黄，具有引起砷中毒的危险。目前，国内外对于牛黄解毒片的体内外砷毒性还未见系统的评价研究，不利于临床的安全合理用药。. 本项目在文献调研和前期研究的基础上，新建了牛黄解毒片及其水、胃肠液提取液中砷等20种无机元素的测定方法，以及胃肠液、血液、组织器官中砷形态的分析方 法，并对牛黄解毒片的总砷、可吸收砷（包括形态）、砷在大鼠体内的分布和药代动力学特性、大鼠短期连续给药（5d）和长期连续给药（30d）后砷元素在体内的蓄积浓度、蓄积形态，对主要器官组织的病理损害以及血液生化指标改变等参数进行了系统研究。. 研究结果显示：（1）部分厂家的牛黄解毒片存在雄黄投料不足的现象。（2）牛黄解毒片中砷元素在胃肠道溶出率为0.805%~1.926%之间，溶出砷以无机砷为主。（3）口服牛黄解毒片后砷元素在大鼠体内的药动学参数如下：Tmax=1.844h， Cmax=14.773μg/L，t1/2=114.088h，AUC0-∞=1656.5 h*μg/L，Ke=0.007h-1，CL=3.635L/h，Vd=518.836L。（4）砷元素在大鼠各组织的分布特征为脾>肺>肝>肾>心>肌肉>脂肪>睾丸。（5）连续给药5天后，大鼠体内砷蓄积不明显，连续给药30天后，体内砷蓄积明显。（6）连续给药5天和30天后，大鼠均未出现明显的异常情况和病理形态及血液生化指标的改变。. 结论：牛黄解毒片的砷毒性较小，但需要进一步的人体实验研究证实。