基于时空组学数据解析2型糖尿病的多层次建模方法

Type 2 diabetes is a heterogeneous disease resulting from the complicated interplay of multiple tissues and various factors (genetic, epigenetic, and environmental factors) in a dynamical manner. Revealing the molecular mechanism of the occurrence and development under T2D can provide important reference for the diagnosis and treatment for this disease. Based on the spatio-temporal data, this project will study the multi-level network modeling methods which would promote and enrich the study of analysis on biomedical big data theoretically. Provide methods for constructing adaptive weighed differential network which can reflect disease information; Develop objective function for quantifying the correlation between module and phenotype, and design the optimization model to detect important modules describing the dynamic information of T2D；Realize the 0-1 discretization for important modules, and infer module-based network which can reveal regulating interactions among modules. Identify the dynamic network biomarkers during the T2D development. In addition, considering the current situation that most researchers analyzed the data at single level, we propose to carry multi-level analysis including module-module level which was less studied, thus we can obtain integrated information from different levels and provide new analytic model for explaining the pathogenic mechanism of T2D.

2型糖尿病（T2D）是一种多基因进展性复杂疾病，且具有组织特异性，揭示T2D发生发展的分子机制可为诊断和治疗该疾病提供重要参考。本项目基于T2D时空组学数据，研究多层次网络建模方法，从理论上推进和丰富组学数据分析方法研究。结合前期工作，提出自适应加权网络建模方法，建立能反映疾病信息的组织特异性分子网络；定义可量化模块与疾病表型相关性的目标函数，建立模块识别的最优化模型，从疾病网络中挖掘能表征疾病发生发展的重要模块；实现重要模块为变量的0-1离散化，推断以模块为顶点的模块调控网络模型，建立不同组织间重要模块的调控关系，确定T2D发展过程中的动态网络标记物。此外，针对传统分析中存在层面单一且限于模块本身等问题，本项目拟构建多层次分析框架，分别从分子网络、分子模块以及模块网络等层面对疾病的发生发展进行解析，以期得到多个分子层次相互验证和支持的综合生物信息，为揭示T2D致病机制提供新的分析模型。

2型糖尿病（T2D）是一种多基因进展性复杂疾病，本研究基于基因表达时空数据，从多个层面对T2D的发生发展机制进行分析。（1）提出一个基于差异表达基因和差异相关基因对的分析框架，能较好地挖掘出与疾病紧密相关的关键基因及模块标记物，并分别从分子层面、分子相互作用层面、网络模块内及网络模块间层面对挖掘出的信息进行分析，揭示疾病背后的发生发展机制。（2）针对基因表达数据的特征，结合蛋白质相互作用网络及基因表达数据，通过计算基因对间相关系数及任意基因对间的最短路，推断出包含基因间隐藏关系的最短路网络，最后利用旅行商问题，实现网络标志物的识别。（3）将上述系统分析框架分别用于T2D三个常见的靶组织（脂肪、肌肉和肝脏）的基因表达时序数据，挖掘出有组织特异性的关键基因，并对以这些基因为靶点的T2D治疗药物通过分子对接进行检测。多组织和多水平比较框架的结合是发现T2D有效治疗和个性化药物的潜在策略。总的来说，本项目所开发的模型可利用基因表达时空数据，构建分子动态标志物挖掘算法，阐明标志物在T2D发生发展不同时期的分子功能变化趋势。这一模型有潜力为分析T2D的分子机制提供方法学支撑，也可为T2D的有效治疗提供一种药学筛选方法。