高碘对甲状腺乳头状癌RET/PTC1和BRAF癌基因的调控

自我国普遍食盐碘化USI政策实施以来，碘缺乏病已基本消除。同时在全国性水碘和尿碘的监测中发现我国广泛性分布着许多高碘地区，之后对高碘性甲肿、甲亢、甲低以及自身免疫性甲状腺炎都有所证实。但部分报道对高碘危害的过分强调误导了群众，使他们对USI政策产生了质疑，认为食用较多的碘盐可能诱发许多甲状腺疾病，甚至于甲状腺癌。而到目前为止高碘与甲状腺癌，特别是占绝对大多数的甲状腺乳头状癌间的关系仍缺乏科学依据。相反，有研究在体外试验中发现高浓度碘可抑制甲状腺乳头状癌相关基因RET/PTC3的表达。为此本课题通过体内外试验来明确高碘对甲状腺乳头状癌相关基因RET/PTC1、BRAF、NIS与TSHr基因调控和蛋白表达的影响。从而为高碘是否是甲状腺乳头状癌的致病因素找到科学的理论依据，本研究对科学指导碘盐的实施有很大的帮助，具有明显的实际意义。

目的:探讨高碘对甲状腺乳头状癌RET/PTC1、BRAF和NIS等相关基因调控的影响。方法：选取三株PTC细胞，TPC-1和BHP2-7细胞系RET/PTC1重排，BHP5-16细胞系BRAFv600E突变。体内试验以2×105细胞注射量构建甲状腺原位裸鼠模型，并与背部皮下模型相比较。原位裸鼠模型进行碘干预喂养试验，设立低碘、适碘和高碘组，观察时间为4、12周，检测指标包括尿碘、血清甲状腺激素水平、甲状腺肿瘤大小、形态以及相关基因的表达。体外试验将三株PTC细胞分别在0、10-7、10-5、10-3mol/L不同浓度的KI中培养，分别进行细胞增殖和AnnexinV-FITC/PI凋亡试验，及分析MAPK信号通路及甲状腺乳头状癌相关基因的表达。结果：三株PTC细胞的裸鼠模型成瘤率和肿瘤大小均明显不同。TPC-1和BHP5-16模型组在甲状腺原位和背部皮下成瘤率100%，而BHP2-7模型组仅甲状腺原位10%成瘤，背部皮下未见肿瘤生成。另外，TPC-1模型组背部皮下肿瘤质量远大于原位肿瘤，而BHP5-16与之完全相反甲状腺原位肿瘤质量远大于背部皮下肿瘤。碘干预喂养试验显示碘摄入水平并没有明显影响甲状腺乳头状癌肿瘤的生长, 然而碘和原位肿瘤共同干扰了正常甲状腺激素的合成。与适碘组相比，低碘组甲减最为明显，而高碘组T4下降幅度较小，推测高碘摄入对甲状腺癌致T4快速下滑方面可能具有一定的保护作用。体外试验结果显示：高浓度碘对甲状腺乳头状癌细胞具有抑制增殖和促凋亡作用，同时它干扰了甲状腺乳头状癌细胞信号传导通路MAPK途径Braf、Erk磷酸化等的表达。此外，BRAFV600E突变株BHP5-16均较非BRAFV600E突变株TPC-1和BHP2-7的NIS表达明显减低推论BRAFV600E突变与NIS表达呈负相关。与之相似，高碘抑制BHP2-7细胞Braf及ret磷酸化水平，而增强NIS的表达。结论：甲状腺乳头状癌细胞的基因结构和传导通路的差异对其成瘤有关键性作用。同时，碘摄入水平虽不会明显影响甲状腺乳头状癌肿瘤的生长，但其尚不可忽视，并提示高碘摄入对甲状腺癌致T4快速下滑方面可能具有一定的保护作用。另外，体外高浓度碘对甲状腺乳头状癌细胞具有抑制增殖和促进凋亡，以及干扰信号传导通路的作用。本研究结果真实可靠，并具有一定的创新性和探索性，它对于该研究领域的延伸和拓展有极大帮助。