中枢钠氢交换蛋白3在睡眠呼吸暂停呼吸控制稳定性中的作用和调控机制

无论中枢型还是阻塞型睡眠呼吸暂停（SA），都与呼吸中枢调控机制异常密切相关，呼吸控制不稳定是其重要表现，但分子机制不清。呼吸中枢化学感受器（CCRs）上的钠氢交换器3（NHE3）主要调节细胞内pH（pHi），可能决定呼吸运动神经元兴奋性，并最终决定呼吸控制的稳定性。本研究将以CCRs细胞上的NHE3为切入点，以呼吸系统环路增益（LG）定量评价呼吸控制稳定性，结合睡眠呼吸监测和干预实验，阐明NHE3表达和功能在呼吸中枢控制稳定性和SA发生中的关键作用；利用NHE3的pHi调节功能和TASK-1通道电流的细胞外pH（pHe）感受功能，通过干预实验明确细胞内外pH对CCRs细胞兴奋性的电生理意义；利用不同低氧模型研究延髓NHE3的急慢性调控途径及其对SA病情的影响。旨在阐明中枢NHE3的pHi调节功能是呼吸中枢控制稳定性的重要决定因素，并直接影响SA的发生和严重程度；探索中枢NHE3的调控途径。

. 无论中枢型还是阻塞型睡眠呼吸暂停（SA），都存在呼吸中枢调控机制异常密切相关，但分子机制不清。呼吸中枢化学感受器（CCRs）上的钠氢交换器3（NHE3）主要调节细胞内pH（pHi），可能决定呼吸运动神经元兴奋性，并通过决定呼吸控制的稳定性而最终影响睡眠呼吸暂停。. 本研究以CCRs细胞上的NHE3为切入点，结合睡眠呼吸监测和干预实验，阐明NHE3表达和功能在呼吸中枢控制稳定性和SA发生中的关键作用；利用NHE3的pHi调节功能和TASK-1通道电流的细胞外pH（pHe）感受功能，通过干预实验探讨细胞内外pH对CCRs细胞兴奋性的电生理意义；探索不同低氧模型对延髓NHE3的影响。旨在阐明中枢NHE3的pHi调节功能是呼吸中枢控制稳定性的重要决定因素，并直接影响SA的发生和严重程度；探索中枢NHE3的调控途径。. 主要成果及科学意义：1. 使用原位杂交的方法证明NHE-3 mRNAs广泛表达于大鼠脑干呼吸相关神经元，并首次报道孤束核的NHE3 mRNA的阳性表达。.2. 通过电生理实验及干预实验发现：阻断NHE3引起细胞内酸化，使呼吸化学敏感的迷走神经背核兴奋性增加，并与细胞外酸化具有协同作用，进一步兴奋神经元。这一协同作用是通过抑制细胞TASK样电流实现的。因此，我们提出呼吸化学调控可能存在这样一条通路：NHE3介导的pHi调节可以通过改变TASK通道活性来影响CCRs兴奋性，并可与pHe协同作用，共同参与呼吸中枢化学调控。这是呼吸化学调控机制的一个新线索，值得进行继续研究。.3. 首次通过睡眠呼吸监测直接证实中枢NHE3表达与活化与大鼠睡眠呼吸暂停严重程度相关，并经干预实验发现抑制中枢NHE3可以显著减轻SD大鼠睡眠呼吸暂停，提示中枢NHE3可能成为睡眠呼吸暂停治疗的分子靶点，其抑制剂是潜在的睡眠呼吸暂停治疗药物。.4. 不同低氧模式对中枢NHE3表达的影响提示：间歇低氧伴高二氧化碳可能主要促进NHE3活化而导致睡眠呼吸暂停恶性循环，高CO2或与其相关的细胞外pH下降对NHE3的调节可能比低氧更重要。.5. 改进了大鼠睡眠呼吸监测技术，使之更适合长期留置、多次监测和干预实验。