泊洛沙姆膜封堵及调节MMPs-TGF-β通路保护血脑屏障在治疗耐药性癫痫大鼠上的机制探讨

Drug-resistant epilepsy is difficult to treat, and considerably impairs the living and social functions of patients. Hence, there is an urgent need to search a new effective method for drug-resistant epilepsy treatment. It has been verified that albumin leaking into the brain through the blood-brain barrier disruption (BBBD) produces a series of cascade reactions that lead to the drug resistances in epileptic treatment. However, it is delight to discover the repairing function for BBBD of Poloxamer in recent researches. Therefore, this research project, which adopt the drug-resistant epilepsy rat model with BBBD based on the previous research basis, to observe the consequences of prevention (rate of successful construction of drug-resistant epilepsy rat model, severity of seizure frequency, and severity of BBBD) and treatment (efficacy of seizure control and severity of BBBD) of rat model with drug-resistant epilepsy by Poloxamer repairing BBBD, and to explore the mechanisms of Poloxamer repairing BBBD for treatment of drug-resistant epilepsy by playing a role of sealing the membrane and regulating MMPs-TGF-β pathway, which will suggest a new method for drug-resistant epilepsy in the clinical treatment.

耐药性癫痫的治疗困难，严重影响患者的生活质量及社会功能。因此寻找耐药性癫痫的有效治疗方法是十分重要的。研究证实耐药性癫痫是血脑屏障受损（BBBD）使白蛋白漏人脑中产生的一系列级联反应而导致的。此外，研究者还发现泊洛沙姆具有BBBD修复功效。因此本研究拟以前期构建的具有BBBD的耐药性癫痫模型大鼠为研究对象，观察泊洛沙姆修补BBBD对耐药性癫痫模型大鼠的预防（耐药性癫痫成模率、癫痫发作严重程度和BBBD严重程度）与对耐药性癫痫模型大鼠的治疗（癫痫发作控制疗效和BBBD严重程度）的结果，探讨泊洛沙姆通过瞬时膜修补及下调MMPs-TGF-β通路参与修复BBBD以治疗耐药性癫痫的机制，为临床上治疗耐药性癫痫提出一个新的治疗方案。

耐药性癫痫严重影响患者的生活质量及社会功能。因此寻找耐药性癫痫的有效治疗方法是十分重要的。研究发现白蛋白通过血脑屏障受损（BBBD）漏入脑中产生的一系列级联反应可产生癫痫耐药。而研究证实泊洛沙姆能修复BBBD。因此本研究拟以前期构建的具有BBBD的耐药性癫痫模型大鼠为研究对象，观察泊洛沙姆修补BBBD对耐药性癫痫模型大鼠的预防与对耐药性癫痫模型大鼠的治疗的结果，探讨泊洛沙姆通过瞬时膜修补及下调MMPs-TGF-β通路参与修复BBBD以治疗耐药性癫痫的机制，为临床上治疗耐药性癫痫提出一个新的治疗方案。.研究前期构建的PHT耐药模型鼠脑脊液及血液检测结果显示：PHT耐药模型鼠脑脊液中白蛋白水平较正常大鼠的高；PHT耐药模型鼠蛋白商同样的较常大鼠的高。这提示PHT耐药模型鼠存在BBBD。另外，对PHT耐药模型鼠及正常大鼠脑脊液中MMPs表达水平进行检测结果提示PHT耐药模型鼠与正常大鼠脑脊液中MMPs表达水平存在统计学差异。建模成功后，将PHT耐药模型鼠随机分为2组，泊洛沙姆干预组和生理盐水干预组，另设置正常大鼠一组进行对照。在癫痫发作状况评估方面，相关观察指标显示：（1）在癫痫发作频次方面，泊洛沙姆干预组大鼠癫痫发作频次与基线比较呈现一定的减少趋势，虽然差异无统计学意义；而生理盐水干预组大鼠干预前后则无明显变化。（2）接受干预后，与生理盐水干预组大鼠相比，泊洛沙姆干预组大鼠癫痫发作频次较少。其后，分别对各组鼠进行PHT给药，并在给药后采集鼠的脑脊液及血液进行药物浓度检测。药物浓度检测结果显示：泊洛沙姆干预组大鼠脑脊液中PHT的药物浓度与正常大鼠的相接近，与生理盐水干预组大鼠的PHT药物浓度相比存在统计学差异。各组大鼠脑脊液白蛋白浓度、血液中白蛋白浓度、白蛋白商、脑脊液及血液PHT药物浓度等结果共同提示泊洛沙姆对破损的BBB具有一定的封堵和修复作用。这为今后评估运用泊洛沙姆进行耐药性癫痫治疗提供了重要的参考资料。