淀粉样肽与生物膜相互作用的分子动力学模拟研究

淀粉样肽与生物膜的相互作用是导致淀粉样变性病（如2型糖尿病）相关的细胞毒性的主要原因。生物膜对淀粉样肽的构象变化及聚集具有调控作用，同时淀粉样肽及其聚集体会破坏生物膜的有序结构及通透性并导致细胞毒性。然而，由于研究体系的复杂性，生物膜调控淀粉样肽聚集和淀粉样肽及其聚集体破坏生物膜结构的物理机制并不十分清楚。本研究拟采用分子动力学和副本交换分子动力学等方法，主要对2型糖尿病相关的胰岛淀粉样肽和阿兹海默氏症相关的beta淀粉样肽与生物膜的相互作用进行研究。由于生物膜主要由脂质构成，该项目中以脂质膜作为模拟生物膜的简单模型。通过分析单条或多条淀粉样肽在生物膜表面或插入到膜中的构象热力学和动力学、及其对生物膜结构的影响，揭示淀粉样肽在生物膜表面的聚集路径和聚集体结构，阐明生物膜调控的淀粉样肽构象变化和聚集及其聚集体破坏生物膜结构的物理机制，对设计和开发治疗这些疾病相关的药物具有极其重要的意义。

生物膜与淀粉样肽的相互作用是导致与淀粉样病相关的细胞毒性的主要原因之一，但原子水平二者相互作用过程及其对膜结构影响却知道得很少。根据项目研究计划，我们采用常温分子动力学和副本交换分子动力学模拟方法，主要研究了跟II型糖尿病相关的人胰岛淀粉样肽（hIAPP）和阿兹海默氏症相关的beta淀粉样肽（Ab）与脂质双层膜的相互作用，完成项目预定目标。研究的淀粉样肽包括hIAPP(1-19)片段、全长hIAPP、Ab的两亲性片段Ab(25-35)等。生物膜包括中性的POPC/DOPC膜和带负电荷的POPG膜。模拟了单条、多条淀粉样肽以及纤维状和桶状低聚体在生物膜表面或插入到膜中的构象变化，分析了淀粉样肽在不同膜表面的吸附、在膜中的插入深度以及对生物膜有序结构和通透性的影响。作为比对，我们还对全长hIAPP、hIAPP(11-25)、Ab(16-22)、以及其它淀粉样肽在水溶液中以及疏水表面上的聚集动力学和热力学进行了详细研究。取得的主要结果如下：1）全长hIAPP在中性的POPC和带负电的POPG膜表面呈现出不同的吸附面，表明生物膜的带电性可能会影响hIAPP的聚集。2）hIAPP(1-19)和rIAPP(1-19)（rIAPP为老鼠IAPP）在POPG膜表面具有不同的构象，并且hIAPP(1-19)比rIAPP(1-19)更倾向于形成-螺旋结构。3）hIAPP单体倾向于结合到膜的亲水表面上，而hIAPP二聚体倾向于插入到膜中。单体对膜局域有序度几乎没有影响，而二聚体和纤维状五聚体会导致膜局域厚度变薄、局域有序度降低。桶状hIAPP多聚体在膜中可以通过多种离子从而导致膜的渗漏。4）Ab(25-35)在带负电的POPG膜中具有稳定的平行-反平行 beta片桶状结构，水分子可以从中通过，从而破坏膜的完整性和通透性。这些模拟结果不仅揭示了生物膜调控淀粉样肽构象变化的分子机制，而且给出了hIAPP和Ab(25-35)淀粉样肽在生物膜中影响膜通透性的低聚体结构特征，从分子水平揭示了低聚体的可能毒性机理。