有机催化不对称芳烃C-H官能化构建核心轴手性骨架

Optically active atropisomeric biaryl motif is widespread in various bioactive natural products, pharmaceuticals and chiral materials. They also constitute the core structures of a series of important ligands and catalysts which are widely used in asymmetric catalysis. Despite remarkable advance has been achieved in the recent years, universal and facile approaches to access the axially chiral scaffolds are still highly desirable. The lack of concise enantioselective cross-coupling mounts to unacceptably high production cost for their commercialization which in turn greatly impeded their applications in related research area. In this context, our program aims to partially solve the source of useful atropisomerically enriched molecules through pursuing cost-effective and environmental-benign synthetic routes. The central strategy of our proposal is the installation of electron-withdrawing group to activate the arene and the rapid conversion of the unstabilized negative charged intermediate. Aided by the organocatalyst, the asymmetric C-H functionalization could be realized under mild reaction conditions to give the atropisomers with excellent stereocontrol. Apart from the azo group developed by our group very recently, other activating and directing groups including hypervalent iodine, nitro as well as imine will be systematically investigated. It is expected that the wide substrate scope and the flexibility of the intermediates are conducive to construct structurally diversified atropisomeric biaryl library for further application exploration.

轴手性联芳基结构普遍存在于具有生物活性的天然产物、药物分子和手性材料中。此外，它们还作为核心骨架构成了一系列重要的手性配体和催化剂并在不对称催化中得到广泛的应用。近年来，新兴的轴手性化学领域得到了较大的发展，但是高效、快速构建轴手性骨架的催化不对称合成方法还相对有限，一些优势结构的轴手性配体与催化剂的价格仍十分昂贵，极大的限制了进一步的开发应用。本项目的主要研究目标就是发展经济、环境友好及条件温和的不对称交叉偶联方法制备光学活性轴手性化合物，解决相当一部分重要轴手性分子的来源问题。其核心研究策略是通过吸电子取代基活化芳环，将不稳定负电荷中间体快速转化，在有机小分子催化剂的作用下通过不对称C-H官能化实现轴手性联芳基骨架的立体选择性构建。除本课题组已报道的偶氮基团外，高价碘、硝基、亚胺等都将被用作活化与导向基团进行实验测试，同时，我们期望底物的普适性及中间体的可塑造性会带来产物的多样性。

以轴手性骨架为核心载体的手性配体和催化剂为攻克众多挑战性的不对称转化奠定了基础，然而由于缺乏有效、系统的研究，大多数的轴手性配体和催化剂的价格居高不下，严重制约轴手性分子的进一步开发应用。因此，发展经济、环境友好及条件温和的不对称交叉偶联方法制备光学活性轴手性化合物，解决一部分重要轴手性分子的来源问题在不对称催化和轴手性化学领域都具有重要的研究意义。在本项目中，团队基于前期开发的芳烃极性翻转以及共轭能量转移策略，在芳烃活化及C-H（不对称）官能化领域取得了以下研究成果：借助手性磷酸催化实现偶氮芳烃与咔唑，C-3取代吲哚的不对称C-H胺化；利用三氟甲磺酸铜实现偶氮芳烃与芳基硼酸的不对称C-C偶联；使用二苯基磷酸酯完成偶氮芳烃与吩噻嗪和吩噁嗪间的C-N偶联；开发亚硝基作为活化与导向基团并实现亚硝基芳烃与吲哚及2-萘酚的不对称C-C偶联；采用三氟甲磺酸酐活化实现异喹啉与2-萘酚的高效C-C偶联，并以手性NHC为催化剂建立QUINOL氮氧的手性拆分方法；基于光催化实现溴代吡啶与苯酚邻位的自由基介导的C-C偶联。以上方法为多种类型的轴手性化合物（包括NOBIN、QUINOL、QUINAP）的合成提供新颖、便捷的途径。此外，基于氧化去芳构化策略构建轴手性芳基-对苯醌骨架，并以此为平台实现BINOL衍生物的多样化构建；设计一类基于环己二烯基的轴手性骨架，并通过手性磷酸去芳构化和不对称缩合首次实现催化不对称构筑；基于钯催化不对称Suzuki-Miyaura偶联通过形成手性轴实现轴手性烯烃的快速构建。由于在不对称有机催化和轴手性化学领域的系统研究工作，负责人受邀以共同第一作者在Acc. Chem. Res.上发表发表个人述评；在Chin. J. Chem.上撰写个人进展报告，以第一作者在Nat. Commun.发表评论与展望文章《有机催化十年进展》，参与编写Wiley出版图书：《轴手性化合物：不对称合成与应用》。