基于人工神经网络算法的中药硬胶囊剂设计原理研究

Hard capsule occupies a large proportion in the TCM preparation，and has significant advantages. But as it lacks of basic theory of prescription and process optimization，and studies on the Expert System of TCM hard capsule has not been published, therefore the search and production are more dependent on empirical models. In this subject we first measure the hygroscopicity，liquidity and stickness by using the international advanced water vapor adsorption instrument, powder comprehensive tester and direct shear apparatus, then establish correlation models between formulation, preparation process and capsule quality by using Artificial Neural Network (ANN),and function fitting. These models not only helps to parse the forming process of TCM hard capsule, but also can form the theory system of preformulation study.It can solve the FAQ of AB shell inseparation ,content uniformity , moisture content overproof , capsule appearance change during research and production by using these models. This study will supplement the lack of preformulation study theory of TCM pharmaceutics , and at the same time provide new ideas and the solution of improving TCM production level and QbD.

中药硬胶囊剂在中药制剂中占有较大比重，并具有显著优势，但由于缺乏系统的处方、工艺优化的基础理论，更未有中药丸剂专家系统的研究报道，因此其制剂成型研究和生产更多依赖于经验模式。本项目运用国际领先的水蒸气吸附仪、粉体综合测试仪和直剪仪分别测定中药制剂原、辅料的吸湿性、流动性和黏性，并运用人工神经网络算法、函数拟合等数学建模方法建立一系列中药硬胶囊剂“处方—工艺—质量”三维一体、全面的、系统的相关性模型。这些数学模型不仅有助于解析中药硬胶囊剂的成型过程，同时也可形成科学的处方前研究理论体系。运用这些模型可解决中药硬胶囊剂研发和生产过程中囊壳A、B头无法分离、内容物装量差异、内容物含水量超标、囊壳外观变化等瓶颈问题。在填补中药制剂处方前研究理论的空白的同时，为提高中药制剂生产水平，实现中药制剂的QbD提供思路及解决方案。

中药硬胶囊剂在中药制剂中占有较大比重，具有稳定性好、生物利用度高、掩盖异味等显著优势。由于缺乏对中药硬胶囊剂灌装工艺过程的数字化解析和控制，生产中更多依赖于经验模式，因此中药胶囊剂常出现囊壳A、B头无法分离、胶囊内容物装量差异、含水量超标、囊壳外观变化等问题。目前，尚未见针对该领域基础理论研究的相关报道。.本研究首先对上述问题进行了归纳分析，明确了囊壳A、B头无法分离现象与物料的金属黏附性直接相关；装量差异现象与物料的密度、流动性直接相关；含水量超标和囊壳外观变化与物料的吸湿性直接相关。因此确定了中药硬胶囊剂物料的四个关键质量属性：金属黏附性、密度、流动性和吸湿性。.其次，本研究根据灌装工艺中物料的传递流程，将物料分解为中药制剂原料、制剂处方、中药胶囊剂三个阶段，并以关键质量属性为主线进行了如下研究：.1..中药制剂原料关键质量属性的表征方法.分别运用BT-1000型粉体综合特性测试仪、质构仪等设备建立了金属黏附性、密度、流动性、吸湿性的表征方法。其中中药制剂原料金属黏附性的表征方法为课题组首创。.2..制剂处方筛选的过程中关键质量属性的传递规律.分别采用多元线性回归、指数函数回归以及神经网络算法等统计学方法建立了助流剂与处方流动性的相关性模型、充填剂与处方密度的相关性模型、充填剂与处方吸湿性的相关性模型、润滑剂与处方金属黏附性的相关性模型，解析了关键质量属性的传递规律。.3..关键质量对胶囊剂质量和稳定性的影响.运用神经网络算法分别建立吸湿性与硬胶囊剂安全生产时限相关性模型和吸湿性与加速试验中硬胶囊剂含水量的相关性模型。.采用决策树法串联上述模型，建立中药硬胶囊剂处方推理框架，达到解析中药硬胶囊剂设计原理的目的，为中药制剂处方前研究方法的建立做出了有益探索。