热休克蛋白60(HSP60)对感染性少突胶质细胞凋亡的作用及其机制研究

早产儿脑室周围白质软化（PVL）是早产儿医学问题中最棘手的难题。少突胶质细胞是脑白质的主要细胞,阐明感染引起的PVL少突胶质细胞损伤的通路及机制对防治PVL具有重要意义。小胶质细胞的激活在感染性少突胶质细胞死亡通路中起着关键作用。近年来发现传统的抗凋亡因子HSP60亦可产生促凋亡效应。我们的预实验结果表明，小胶质细胞被激活后可增量表达HSP60，并将其释放至胞外，胞外的HSP60可与少突胶质细胞作用，提示HSP60可能对少突胶质细胞的凋亡起着重要作用。本课题以未成熟小鼠脑白质损伤模型及体外胶质细胞培养模型，研究 HSP60在感染性少突胶质细胞中的表达、释放及胞外HSP60对其凋亡的作用及信号通路及对髓鞘形成的影响；还将研究 HSP60基因表达的调控机制,从而达到调控HSP60对细胞凋亡的作用。本研究对认识HSP60在神经系统疾病中的作用，为预防和治疗PVL提供了一条新的思路。

早产儿脑室周围白质软化（PVL）是早产儿医学问题中最棘手的难题。少突胶质细胞是脑白质的主要细胞,阐明感染引起的PVL少突胶质前体细胞（OPC）损伤的通路及机制对防治PVL具有重要意义。小胶质细胞的激活在感染性OPC死亡通路中起着关键作用。近年来发现传统的抗凋亡因子热休克蛋白60（HSP60）亦可产生促凋亡效应。根据课题的设计和安排，本课题以未成熟小鼠脑白质损伤模型及体外胶质细胞培养模型为基础，研究了HSP60在感染性OPC中的表达、释放及胞外HSP60对其凋亡的作用及信号通路；还研究了聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）对HSP60基因表达的调控作用。通过本课题的实施，我们发现激活的小胶质细胞和感染性少突胶质细胞均高度表达HSP60, 并将其释放至胞外。胞外的HSP60可激活胞内NFκB和caspase通路，引起细胞因子包括TNF-α、IL-1β和IL-6升高，引起OPC凋亡。但是此作用并未引起OPC上TLR-2和TLR-4表达的增高，因此胞外的HSP60诱导的OPC凋亡可能是通过其他的信号通路来完成的。PARP-1对HSP60的基因表达具有负调控作用。体内研究表明，在野生型及PARP-1-/- PVL模型中，HSP60的表达均显著升高，这些结果表明HSP60在PVL中起着重要的作用。项目申请书中提到的七项实验内容均已完成，预期设计的研究目标“明确HSP60在缺血和感染性神经胶质细胞中的表达量升高，并且激活的MG可将高度表达的HSP60释放至胞外，阐明胞外的HSP60对OPC凋亡的作用及其信号通路，并进一步明确PARP-1对HSP60表达的基因调控作用”也基本达到。本研究对认识HSP60在神经系统疾病中的作用，为预防和治疗PVL提供了一条新的思路。