基于铑催化C-H活化构建大环内酰胺化合物的合成方法研究

Transition-metal-catalyzed functionalizations of unactivated C-H bonds have in recent years attracted significant interest. In sharp contrast to arene C-H bonds, the selective functionalization of aldehyde C-H bonds is much more challenging, and as of yet limited to coupling with alkenes and alkynes, forming new C-C bonds. Recently, we have developed the first example of a Rh(III)-catalyzed direct C-N bond formation after a chelation-assisted aldehyde C-H bond activation, using sulfonyl, aryl and alkyl azides as an amino source in the presence of air. This waste free amide bond forming reaction proceeds in the absence of external oxidants and any additives under mild and neutral reaction conditions with high functional group tolerance. Nitrogen gas is released as the single byproduct, thus offering an environmentally benign method of amide synthesis that can be readily scaled-up. On this basis, we will carry out a comprehensive investigation into this methodology and examine the substrate scope, functional tolerance and reaction activity, thus developing a new method for intermolecular or intramolecular amide synthesis. This project may provide a new direction for direct C-N bond formation from aldehyde C-H bond activation in an efficient and clean manner. More importantly, it will afford an efficient and environmentally benign method for macrolactam synthesis as a useful complement of conventional methods for the preparation of macrolactams. In summary, this novel research has great potential in many applications.

近年来，过渡金属催化的C-H键活化方法学研究取得了极大进展。但醛基C-H键的活化研究却相对较少，也极具挑战性，目前仅局限于构筑新的C-C键而生成酮的衍生物。本课题组近期研究发现利用定位基团，在Rh(III)催化剂作用下对醛C(sp2)-H键进行活化，首次实现从醛C(sp2)-H键到C(sp2)-N（杂）键的转化。该反应无需加入任何氧化剂、碱和加成物，在中性、温和的条件下直接完成从醛到酰胺的合成，唯一副产物是氮气，符合绿色化学要求。由此，本项目将深入展开此方法学研究及其应用推广，深入研究该类反应的底物适应性和反应活性，发展一种分子间以及分子内从醛直接转化为酰胺的新方法。更为重要的是，我们将发展一种环境友好的、高效的大环内酰胺类化合物的合成方法，弥补目前已有合成方法的缺陷，从而为大环内酰胺类化合物的合成应用奠定良好的基础。总之，本研究项目具有明显原创性和探索性，具有较强的理论意义和应用潜力。

近年来，实现有机化合物之间高效，高选择性且条件温和的转化是绿色化学的重要内容，其中过渡金属催化的C-H键活化方法学是人们广泛关注的研究领域。目前利用Rh(III)金属催化已经实现了直接从C-H键到C-C，C-O，C-N键等的转化。尽管取得了很大的发展，但可以适用于活性较低的芳香环以及醛基(CHO)的C(sp2)-H键的活化的反应还需要更加广泛深入的研究。在项目伊始，我们课题组在利用Rh(III)催化剂活化芳香C(sp2)-H键，不仅成功实现了与非极性多重键偶联体（烯烃、炔烃）的反应中，甚至在与各类极性多重键偶联体（亚胺，醛，异氰酸酯，重氮、叠氮化合物等）的反应中都表现出了很好的催化活性。更为重要的是，我们首次发现在Rh(III)催化剂的作用下可以对醛C(sp2)-H键进行活化，从而实现从醛C(sp2)-H键到C(sp2)-N键的转化，而且该反应不需要加入任何的氧化剂、碱和加成物，在完全中性、温和的条件下完成了直接从醛到酰胺的转化，而且唯一的副产物是N2，符合绿色化学的要求。随着项目的深入和推进，我们发现了一些新的反应特性和结果：（1）同为VIII族元素的Ir金属，其以茂基为配体的三价铱催化剂，也具有很好的催化活性，可以与高碘试剂 TIPS-EBX偶联完成重要活性分子吲哚骨架C7位的官能团化，还可以通过对醛C(sp2)-H键进行活化与高碘试剂 TIPS-EBX偶联，进而环合可以得到重要活性分子 4-quinolinone类衍生物。（2）在对偶联体的研究中，我们对重氮化合物展开了较为细致的研究，发现了若干有趣的反应结果。我们利用氮氧化合物氧原子的特殊定位效应，通过Rh（III）催化作用与重氮化合物偶联得到了各类苯并吲哚骨架的化合物，同时还利用了氧原子转移的策略合成得到了结构多样化的胺基扁桃酸类衍生物；随后我们利用更加便宜易得的硝基酮类化合物（nitrone ）与重氮化合物反应，通过[4+1]环合策略得到了3H-吲哚的氮氧化合物，这类分子是一类重要的活性分子和合成砌块，具有很好的应用价值。总之，通过被项目的实施，我们探索了多种底物的C(sp2)-H键的活化反应，实现了与各类偶联体的反应，得到一系列结构新颖且有潜在应用价值的分子。