Fascin与低氧诱导因子HIF-1相互调节诱导胰腺癌细胞转移机制的研究

It makes a priority to explore the molecular mechanism of migration of pancreatic cancer cells for improving the prognosis of pancreatic caner.Fascin, a cytoskeletal protein coding gene, plays an important role in cell migration and adhesion. In priliminary study, we found an over expression of Fascin in pancreatic cancer cells as well as an abscent expression in normal pancreatic cells. It is not clear whether Fascin is involved in pancreatic cancer cell migration and the potential molecular mechanism of it is unknown as well. Recently, we also found a positive correlation in expression of Fascin and hypoxia inducible factor-1( HIF-1) in pancreatic cancer tissue. HIF-1 and Fascin may regulate the expression of each other respectively. From these results, we infer there is a positive feedback loop between HIF-1 and Fascin, which mediate cell migration of pancreatic cancer. In this study , we propose to study the mechanism of positive feedback loop between HIF-1 and Fascin and the role of Fascin in pancreatic cell migration based on previous research from cellular level and animal model .This study will enrich the understanding of Fascin gene function and provide new targets for the research of cell migration of pancreatic cancer .

探究胰腺癌细胞迁移的分子机制对改善胰腺癌生存率具有重要价值。细胞骨架蛋白编码基因Fascin在细胞迁移及黏附中发挥重要作用。前期研究我们发现，Fascin在正常胰腺细胞中不表达而在胰腺癌细胞中过表达，但Fascin是否促进胰腺癌细胞迁移及其可能的分子机制尚未阐明。结合我们近期发现：Fascin与缺氧诱导因子HIF-1在胰腺癌组织中表达正相关，且HIF-1可能直接调控Fascin的表达，而Fascin又可以反向调节HIF-1分子的表达。以上发现使我们推测HIF-1与Fascin之间存在正反馈环路，介导胰腺癌细胞的迁移。本课题组拟在前期工作基础上，从细胞水平和动物模型两方面研究Fascin与HIF-1的正反馈环路调控机制及其环路中的Fascin在胰腺癌细胞迁移中的作用。本研究将丰富对Fascin基因的功能认识，为胰腺癌细胞迁移的研究提供新的靶点。

胰腺癌是一种五年生存率仅有7%的恶性肿瘤，大多数患者因为远处转移丧失了接受根治性手术切除的机会，即使接受了手术，将近50%的患者也会在术后1-2年内发生肿瘤远处转移。本研究通过动物体内模型及体外细胞实验，揭示了胰腺癌原位组织中细胞骨架蛋白Fascin作为一种促进肿瘤转移的癌基因，在肿瘤细胞中高表达，且与患者淋巴结转移和肿瘤分化表现为正相关相关。机制方面，Fascin受缺氧诱导因子HIF-1的转录调控并通过MAPK信号通路促进MMP-2的表达，导致肿瘤细胞侵袭转移能力增加。另一方面Fascin通过PKC通路可以在蛋白水平反馈作用于HIF-1，促进其表达上调，两种癌基因之间存在正反馈调节通路，最终促进肿瘤转移。通过本研究，我们深入探讨HIF-1参与影响胰腺癌细胞恶性生物学表型的分子机制，并进一步发现了接受HIF-1调控并与胰腺癌转移相关的蛋白。通过体内外研究，我们也进一步明确了Fascin蛋白在胰腺癌细胞迁移中的作用，丰富了对Fascin基因的功能认识，为胰腺癌细胞易发生转移的恶性生物学表型研究提供新的靶点。