体外循环抑制PI3K-Akt诱发急性心肌胰岛素抵抗：已糖胺的关键作用

体外循环（CPB）是进行心脏直视手术的必需前提条件。CPB不仅诱发强烈的应激和炎症反应，还导致高血糖与高胰岛素血症，提示CPB可诱发急性胰岛素抵抗。但不同组织对胰岛素的敏感性不同，CPB是否可诱发急性心肌胰岛素抵抗及其机制尚不清楚。我们前期发现，缺血再灌注可抑制PI3K-Akt系统，使心肌对胰岛素的反应性明显下降；而研究表明高血糖可促进心肌生成已糖胺，进而特异阻断PI3K-Akt信号通路，提示CPB可能通过已糖胺诱发急性心肌胰岛素抵抗。本研究拟建立大动物（狗或小型猪）CPB模型，研究CPB过程中与术后心肌已糖胺生成与葡萄糖摄取及心肌胰岛素敏感性的关系；采用单细胞动缘探测技术检测CPB前后的心肌细胞收缩功能变化，明确CPB是否可诱发急性心肌胰岛素抵抗及其与术后心脏功能恢复的关系，并探讨已糖胺和PI3K-Akt信号通路在其中的作用，为CPB心脏保护及防治CPB诱发的心肌胰岛素抵抗提供新资料。

摘要：目的 明确CPB诱发急性心肌胰岛素抵抗特点、机制和意义，是否存在组织特异性？方法 本研究从动物实验及临床研究两部分进行。结果 1、胰岛素抵抗指数监测观察到CPB过程中不仅全身出现应激性血糖升高，胰岛素抵抗，而且在对心肌和肝脏组织的检测中发现心肌与肝脏同样存在胰岛素抵抗，心肌表现更为突出，表现为CPB 后BG、胰岛素、胰岛素抵抗指数显著上升，在开放升主动脉时达峰值，心肌葡聚糖摄取检测发现：对照组CPB时糖摄取显著降低,与CON组比GIK组心肌PET摄取明显增加;肝脏Akt活化与PET摄取差异显示肝脏糖利用能力显著低于心肌。提示CPB期间肝脏与心肌糖摄取显著下降，存在组织特异性，心肌表现更为显著； 2、血流动力学和心脏功能检测提示：CPB期间除LVEDP外,所有压力值均有不同程度下降，而LVEDP显著升高，CPB后心肌收缩力显著下降，GIK组和BLOC组的血流动力学参数与心脏功能优于CON组；3、心肌组织电镜检测发现：CPB后心肌细胞出现不同程度损伤，CON组心肌细胞线粒体水肿较为明显，而GIK组较对照组发生少且水肿程度较轻； 4、临床研究结果与动物实验非常相似，CPB期间也存在着应激性高血糖，术后6-12h达高峰,患者心脏功能在术后早期显著降低，肝肾功能受损，心肌酶显著升高；5、心肌与肝脏Akt磷酸化检测结果显示： CPB可导致心肌与肝脏A-kt磷酸化减弱，提示CPB期间心肌与肝脏存在显著胰岛素抵抗，使得应激过程中生存信号通路激活受限，而GIK可显著改善CPB过程中的胰岛素抵抗，促进心肌与肝脏Akt磷酸化，改善心肌能量摄取。6、心肌及肝脏GFAT检测结果表明对照组CPB后心肌与肝脏己糖胺通路的限速酶GFAT表达明显增加，提示心肌与肝脏胰岛素抵抗的发生可能与己糖胺通路激活有关，而GIK治疗后GFAT的表达明显降低，表明GIK治疗增强了胰岛素信号通路的同时，可抑制己糖胺通路的活化。7、临床研究中Akt磷酸化和GFAT变化与动物实验所得图像非常相似，提示心脏CPB手术期间心肌存在显著胰岛素抵抗，己糖胺通路的限速酶GFAT可能直接影响PI3-K通路活性，GIK可以增强胰岛素信号通路活性，抑制己糖胺通路，改善CPB过程中的胰岛素抵抗，有助于患者康复。结论 CPB手术可诱导急性心肌胰岛素抵抗，己糖胺通路是导致胰岛素抵抗的重要环节，抑制己糖胺通路可改善心脏手术预后。