TIM-1信号通路对T细胞分化、Treg、TLR4的调控作用及其在IgAN发病机制中的作用研究

The latest literatures and our preliminary results suggest that TIM-1、Th immune response 、Treg and TLR4 are closely related to the IgAN,IgAN is a kind of Th2 dominant disease. TIM - 1 signal pathway is the key to the control of Th immune response, and closely related to Treg and TLR4 signaling pathways. We use TIM -1 signal pathway which can promote the Th2 differentiation as main research object,and discuss the effects on mechanism of IgAN:1. Define the effect of TIM - 1 signal pathway on Th immune response and TLR4 from clinical level, analyze the relation of the clinical pathological damage. 2. Define the effect of TIM-1 signal pathway on Th immune response, TLR4、IgA1 expression, kidney damage of experimental IgAN mice from animal level . 3. Define the effect of TIM -1 signal pathway on abnormal glycosylation IgA1 produced by B cells and kidney mesangial cell proliferation activation from cell level. In order to discuss the effect of TIM - 1 signal pathway on IgAN immune system and kidney local immune, search the possible mechanism, define the effect of TIM - 1 signal pathway on the development of IgAN , provide new targets for IgAN clinical treatment.

最新文献及我们的初步研究结果提示TIM-1、Th免疫反应、Treg及TLR4及与IgAN发病密切相关，IgAN是一类Th2占优势的疾病。TIM-1信号通路是公认的调节Th免疫反应、Treg的核心环节，且与TLR4信号通路密切相关。我们以促进Th2分化的TIM-1信号通路作为研究对象，探讨其在IgAN发病机制中的作用：1、从临床水平明确TIM-1信号通路对Th免疫反应、Treg、TLR4的关系，分析其与临床病理损害的相关性；2、从动物水平明确TIM-1信号通路对IgAN小鼠Th免疫反应、Treg、TLR4、IgA1水平的影响；3、在细胞水平观察TIM-1信号通路对B细胞产生异常糖基化IgA1分子及肾脏系膜细胞增殖活化的影响。从而明确TIM-1信号通路在IgAN系统免疫及肾脏局部免疫中的作用，初步探其可能机制，明确TIM-1信号通路对IgAN发生及发展的影响，为临床治疗IgAN提供新的靶点。

最新文献及我们的初步研究结果提示TIM-1、Th免疫反应、Treg及TLR4及与IgAN发病密切相关，IgAN是一类Th2占优势的疾病。TIM-1信号通路是公认的调节Th免疫反应、Treg的核心环节，且与TLR4信号通路密切相关。我们以促进Th2分化的TIM-1信号通路作为研究对象，探讨其在IgAN发病机制中的作用，主要研究内容：1、从临床水平明确TIM-1信号通路对T细胞分化的调控及其在IgAN发病机制中的作用。2、从动物水平明确TIM-1信号通路对IgAN小鼠Th免疫反应、Treg、TLR4的影响，分析其与临床病理损害的相关性；3、从细胞水平分析明确IgAN模型组和空白对照小鼠的淋巴细胞(CD4+T 细胞)数目的差异，以及这些细胞分别用TIM-1和TIM-4抗体干预后的变化，阐明TIM-1信号通路对Th1、Th2 和 Treg 反应的调控作用，及其对TLR4信号通路的影响。研究TIM-1信号通路对B细胞产生异常糖基化IgA1分子及肾脏系膜细胞增殖活化的影响。结果显示：1.临床研究：IgAN患者PBMC中TIM-1蛋白、TLR4蛋白的表达水平显著高于正常人(P<0.05)。TIM-1蛋白的表达量与Th2细胞量呈正相关(r=0.451,P<0.05) 。TIM-1蛋白的表达量与血清IgA浓度呈正相关，与其他临床及病理指标未见明显相关性。2.动物实验发现IgAN小鼠的TLR4、MyD88、NF-κB p65的表达量均较正常对照组明显上调，在经过TIM-1抗体、TIM-4抗体处理后的IgAN小鼠TLR4、MyD88、NF-κB p65的表达都下调，小鼠的血肌酐、尿蛋白量水平较IgAN组降低，肾组织病理损伤减轻，差异有统计学意义(P<0.05)。3.通过细胞水平观察经aIgA1诱导的IgAN患者和正常人HMC，IgAN组经aIgA1刺激HMC后Th2分泌相关因子IL-4、IL-10、IL12表达量明显增加，Th1分泌相关因子IFN-γ表达量下降，Treg 相关因子TGF-β1表达量明显增加；分别用TIM-1抗体和TIM-4抗体干预后，IL-4、IL-10、IL12表达下降，IFN-γ的表达升高，TGF-β1表达下降；差异均有统计学意义。经aIgA1诱导的IgAN患者和正常人HMC，IgAN组和对照组对比，CFDA-SE分析发现HMC的增殖程度明显地下降，差异有统计学意义