一种眼压可控、可逆的高眼压猴眼模型的建立及其在靶眼压设置研究中的应用

Animal model plays important and extensive roles in glaucoma researches. No optimal model is suitable for target intraocular pressure(IOP) research and progressive optic neuropathy after IOP being decreased to normal.Based on the experience of canaloplasty, we propose to establish a controllable, reversible ocular hypertension animal model through obstructing the Schlemm canal(SC), increasing the resistance of conventional aqueous outflow pathway.We successfully established the model with cynomolgus monkeys, IOP elevated to 25-40mmHg,and stable, in our small sample preliminary study. In this proposal, we plan to (1)to investigate the relationship between the level of IOP (controllability) with certain degree of Schlemm canal obstruction ,the duration and severity of ganglion cells loss (reversibility) ; (2)to study the hypothesis of the baseline IOP to be target IOP of treatment when the IOP returned to normal;(3) to study the biomechanical changes of lamina cribrosa on the optic nerve damage .Once the model is successful, it will provide an important instrument to evaluate the efficacy of IOP-lowering agents, pathophysiological mechanism of optic nerve damage and development the neuroprotective drugs.

动物模型可广泛用于青光眼研究各个方面，但靶眼压及眼压降至正常后青光眼视神经损害继续进展及其机制研究尚缺乏理想动物模型。我们在临床粘小管手术基础上逆向提出通过堵塞Schlemm管增加房水通过小梁网-Schlemm管-集合管的阻力来建立一种眼压可控、可逆的高眼压性动物模型（假说1），初步猴眼实验中模型眼压中度升高（25-40mmHg）且具有较好的稳定性。本课题将进一步观察(1)不同程度粘小管阻塞下眼压的升高程度（可控性）与神经节细胞丢失速率；去除堵塞物后眼压是否回复正常（可逆性）；(2)利用本模型眼压的可逆性，观察眼压回复至正常水平后神经节细胞丢失进展程度，验证造模前的眼压水平即为青光眼动物模型靶眼压（假说2），(3)并探讨筛板形态及其生物力学在眼压回复至正常水平后视神经损害进展中的作用(假说3)。该大动物模型的成功建立，将为活体研究视神经损伤病理生理机制及视神经保护药物的研发提供重要的工具.

青光眼是一组以进行性的视网膜神经节细胞丢失和视野缺损为主要特征的神经退行性疾病，是全球范围内首位不可逆性致盲眼病。75%-80%的房水通过小梁网-Schlemm管途径流出，通过堵塞Schlemm管，增加房水流出阻力，则可诱导眼内压的升高，从而建立慢性高眼压性青光眼模型。.我们选取5只食蟹猴为实验动物，其中4只为实验组，均以右眼进行青光眼造模，使用200μm直径的尼龙基微导管进行360°的Schlemm管堵塞并留置管内，另外选取1只作为对照行假手术，无微导管堵塞，所有实验猴的左眼不进行任何处理，作为空白对照，从4只实验组中随机选择1只于建模后6周取出堵塞在Schlemm管内的微导管。通过Schlemm管堵塞术诱导眼压升高且能够相对稳定的维持11个月，明确了该方法可成为一种新型慢性青光眼动物模型的建立方法。所有实验动物手术眼均出现明显的眼压升高，手术眼与对侧眼的术前平均基线眼压均没有统计学差异(P>0.05)。在堵塞SC管后平均11.50±2.60天，所有实验猴手术眼眼压达到峰值，最高眼压值范围为37～60mmHg。手术堵塞Schlemm管后，眼压快速升高，而取出微导管后眼压降至建模前水平，与对照眼无统计学差异。其中2只实验猴术后平均视网膜神经纤维层厚度出现明显变薄，眼底照相中也出现了神经纤维层的缺损，而其它实验动物并无明显变化。此外我们还发现成年食蟹猴筛板随着眼压的升高而出现下陷、后移和压缩，眼压降低则形变恢复。.通过堵塞Schlemm管可建立一种稳定的慢性可逆性高眼压青光眼模型，可用于观察以增加葡萄膜巩膜为主要作用机制的降眼压药物的效果评价、以视神经损害进展作为观察指标的视神经保护药物评价研究、视神经损害进展过程、病理生理机制以及相关危险因素的研究。尤其对于眼压降至正常后视神经损害继续进展及其机制研究提供理想的动物模型。