木豆芪酸通过靶向抑制内脏脂肪功能紊乱干预心衰的作用及机制研究

Heart failure is the primary cause of death in patients with cardiovascular disease. It is of great significance to explore the effective way to interfere with heart failure. Studies have shown that heart failure affects a variety of organs, but its effect on adipose tissue remains unclear. For the first time, we found that heart failure caused visceral adipose tissue (VAT) dysfunction and led to a series of linkage reactions, which exacerbate heart failure through a positive feedback loop. This phenomenon has not been reported. Thus, we speculate that targeted inhibition of VAT dysfunction is expected to be a new approach to interfere with heart failure. Our previous research indicated that cajaninstilbene acid (CSA) could significantly improve ventricular dysfunction in heart failure mice through targeted drug delivery of VAT. We deduce that CSA can inhibit the VAT dysfunction caused by heart failure, and then interfere with heart failure through a positive feedback pathway. In this project, we will further confirm the effect of heart failure on VAT dysfunction. The specific research, based on the heart-VAT axis positive feedback loop, will be carried out to clarify the pharmacological effects of CSA intervention in heart failure through targeted drug delivery of VAT, and investigate the molecular mechanism according to MDM2-p53 signaling pathway. The results will provide a new approach and a potential drug for the clinical treatment of heart failure.

心衰是心血管疾病导致患者死亡的首要原因，探索干预心衰的有效途径具有重要意义。现有研究表明，心衰会对多种器官产生影响，但对脂肪组织的影响尚不清楚。项目组前期研究发现并初步证实：心衰会引发内脏脂肪（VAT）功能紊乱，所导致的一系列联动反应通过正反馈环路加剧心衰。这一现象未见报道。我们推测：靶向抑制VAT功能紊乱有望成为干预心衰的新途径。本项目前期研究表明：以木豆芪酸（CSA）对小鼠进行VAT靶向给药，可明显改善心衰小鼠的心室功能障碍。申请人由此提出立项假设：CSA能够抑制心衰引发的VAT功能紊乱，进而通过正反馈途径干预心衰。本项目将在进一步证实心衰对VAT影响的基础上，首次选择VAT作为药物干预的靶器官，基于心脏-内脏脂肪轴正反馈环路，明确CSA通过靶向抑制VAT功能紊乱干预心衰的药理作用，并围绕MDM2-p53信号通路探讨其分子机制，以期为心衰的临床治疗开辟新途径，并提供一种潜在的有效药物。

作为机体重要的内分泌器官，脂肪组织参与调节胰岛素敏感性、血压水平及炎症反应，其生物学功能与心衰密切相关。研究表明：脂肪因子在心衰病理进程中发挥重要调控作用。脂肪组织发生功能紊乱将导致脂质代谢异常、内分泌功能失调及胰岛素抵抗等，这一系列反应会加重心脏负荷、损害心脏功能。.心衰会对机体多种器官产生影响，但对脂肪组织的影响尚不清楚。我们研究发现：通过主动脉弓缩窄（TAC）手术诱导小鼠心衰会引发其胰岛素抵抗、内脏脂肪（VAT）分解（伴随外周血FFA水平升高）、VAT炎症反应和脂肪因子分泌失衡。同时，体外研究表明：棕榈酸诱导小鼠VAT细胞脂肪因子分泌失衡，其条件培养基会导致小鼠心肌细胞损伤。.在确定了心衰→VAT 功能紊乱→加剧心衰的潜在机制后，我们通过缓释载体对心衰引发的小鼠VAT功能紊乱进行药物（CSA）干预。研究发现：CSA可以显著改善心衰小鼠的心室功能和心肌重构情况，此作用与CSA抑制胰岛素抵抗、VAT脂肪分解、VAT炎症反应和脂肪因子分泌失衡有关。同时，体外研究表明：CSA能够抑制棕榈酸诱导小鼠VAT细胞脂肪因子分泌失衡，并减弱其条件培养基对小鼠心肌细胞的损伤。.研究证实：脂肪组织炎症和胰岛素抵抗中p53发挥重要调控作用。我们研究发现：心衰会导致小鼠VAT中p53表达上调，而CSA干预VAT功能紊乱的作用可能与其上调MDM2表达进而增强对p53的抑制作用有关。利用白色脂肪组织Mdm2敲除（Fabp4-Mdm2-KO）小鼠研究发现：MDM2缺失显著减弱CSA对小鼠VAT功能紊乱的抑制及其改善心衰的作用。同时，体外研究表明：CSA通过调控MDM2抑制小鼠VAT细胞脂肪因子分泌失衡。因此，我们认为MDM2是CSA抑制VAT功能紊乱的作用靶点。.本项目的研究结果将为心衰治疗开辟新思路，并提供一种潜在药物。