组蛋白甲基转移酶Setd2在炎症消退中的调节作用和机制研究

Macrophage-dependent inflammation is crucial for host response against the infectious microbe or sterile tissue damage and the maintenance of the immune homeostasis. However, the unresolved and uncontrolled inflammation can result in tissue damage and is associated with the development of autoimmunity and chronic inflammatory diseases. Till now, the mechanism of resolution of inflammation is not well understood. Setd2, a histone methyltransferase is involved in various biological processes, but its function in regulation of metabolism and inflammatory response remains unclear. The applicant has previously found that Setd2 could enhance type I interferon-mediated antiviral activity, and this finding has been published in Cell. Our preliminary studies indicated that Setd2 may regulate the resolution of inflammation in macrophages by inducing cellular metabolic changes. Based on these findings, we are going to investigate the regulatory role of the methyltransferase Setd2 in inflammatory diseases through the transcriptome and metabolome analysis, and to explore the mechanisms of Setd2 in regulation of inflammatory response and resolution of inflammation via the metabolic pathway. This project will reveal the crosstalk between epigenetic and metabolic pathways in regulation of the innate immune response, and provide new clues for the pathogenesis and therapies of inflammatory diseases.

巨噬细胞介导的天然免疫炎症反应是机体活化抗感染免疫、维持免疫稳态的关键因素。目前对于炎症的启动及放大过程了解较为深入，而对于炎症如何消退仍知之甚少。近年来，表观遗传修饰与细胞代谢的交叉广泛参与多种生物学及免疫学过程，其在炎症反应中的调控功能尚不清楚。组蛋白甲基转移酶Setd2参与调节多种生命活动，然而其在代谢调控及炎症反应中的功能尚不明确。申请人前期研究发现Setd2具有增强干扰素抗病毒效应的作用，并以第一作者在Cell发表了该项研究。预实验结果提示Setd2可能通过调节胞内代谢从而影响巨噬细胞的炎症消退过程。基于此，本项目将结合转录组和代谢组水平研究甲基转移酶Setd2在炎症相关疾病中的调节作用，探究Setd2通过调节巨噬细胞内代谢通路从而调节炎症反应及炎症消退的作用机制，进而揭示表观遗传修饰与代谢调节之间的交叉调控在天然免疫炎症中的新型作用，为炎症性疾病的发病机制和防治提供新的思路。

适时且有效的消退炎症对于机体维持免疫系统的稳态以及避免因过度炎症而引起的组织损伤至关重要。炎症反应的调控受到体内多种机制的调节，最近的研究表明细胞的代谢重编程与炎症反应密切相关，但是其潜在机制尚不清楚。我们的研究发现组蛋白甲基转移酶Setd2在炎症消退过程中发挥重要的调节作用。在巨噬细胞中特异性敲除Setd2基因，可以显著抑制机体的炎症消退进程。机制上，Setd2与转录因子Atf3相结合，选择性的催化脂代谢相关基因的基因位点上发生H3K36me3修饰，促进这些基因在炎症消退期表达上调，从而将炎症反应所需的糖酵解途径转变为炎症消退期的脂代谢。进一步研究发现，Setd2介导脂代谢通路的活化，特别是代谢酶Scd1及其所介导的单不饱和脂肪酸生成途径的活化，促进巨噬细胞中在炎症消退期油酸的产生上升。油酸可以有效的抑制线粒体的ROS释放，并通过防止线粒体的断裂来维持线粒体膜电位和其功能。综上，我们发现了一种新的促进机体炎症消退的机制，即组蛋白Setd2通过表观修饰机制活化脂代谢途径，促进油酸的产生进而消退机体的炎症反应。该发现为临床上研发新型消炎药物提供了潜在的靶标，该研究工作正在投稿中，标注本项目基金号。.此外，调控树突状细胞（DC）的迁移过程在炎症消退中亦发挥重要的功能，而其中的表观遗传和代谢的交叉调控机制尚不清楚。我们通过筛选调节DC迁移长链非编码RNA（lncRNA），鉴定到一个新型的lncRNA（lnc-Dpf3）被DC中的CCL19/CCL21-CCR7信号诱导表达上调。高表达的Lnc-Dpf3通过抑制Hif1-α的表达，抑制DC的糖酵解，从而负向调节CCR7介导的趋化信号，抑制DC的迁移，有效促进了机体的炎症消退。该发现揭示了调控DC迁移的新型表观-代谢机制，为炎症相关的免疫性疾病的干预提供新的思路和靶标。相关研究成果在IMMUNITY杂志发表，并标注本项目基金号。