基于一价铜硼酸酯络合物对1,3-烯炔加成的不对称催化的串联环化反应

This project is focusing on the asymmetric tandem cyclization of 1,3-enynes, B(Pin)2 and various electrophiles (four types). In the presence of a base, copper(I) complex reacts with B(Pin)2 to form Cu(I)-BPin through transmetalation, which reacts with 1,3-enynes to generated a reactive allenyl copper(I) species. Firstly, the allenyl copper(I) species reacts with one carbonyl group of cyclic 1,3-diketone through intramolecular nucleophilic addition to afford a chiral bicyclic skeleton containing four contiguous chiral centers (one of them is all-carbon quaternary stereogenic carbon center). This reaction will be employed as a key methodology to carry out the asymmetric total synthesis of solidago alcohol. Secondly, the allenyl copper(I) species reacts with one of the two leaving groups based on racemic cyclic 1,3-diol through intramolecular nucleophilic substitution to give a chiral bicyclic skeleton containing five contiguous chiral centers. Thirdly, the allenyl copper(I) species reacts with one carbonyl group in the cyclic imide through intramolecular nucleophilic addition to produce a chiral heterobicyclic skeleton containing three contiguous chiral centers. This reaction will be applied to the asymmetric total synthesis of Indicine N-oxide, which exhibited anti-tumor activity and toxicity. Fourthly, the allenyl copper(I) species reacts with pyridinium through intramolecular nucleophilic addition to provide a highly functionalized chiral heterobicyclic skeleton containing three contiguous chiral centers.

本项目以手性一价铜络合物为催化剂，研究1,3-烯炔、联硼酸酯和四类亲电试剂间的不对称串联环化反应。在碱的作用下，手性一价铜络合物和联硼酸酯发生金属转移反应生成手性Cu(I)-BPin络合物，它与1,3-烯炔发生加成反应生成高活性的联烯基一价铜物种。新生成的联烯基一价铜物种与1,3-环二酮中的一个酮羰基和基于内消旋的1,3-环状二醇的双离去基团中的一个分别发生分子内的加成反应和取代反应而生成含有多个连续手性中心的双环体系，此串联环化反应将被作为主要反应方法学用于天然产物分子Solidago Alcohol的不对称全合成；另外，联烯基一价铜物种与酰亚胺中的一个羰基和弱活化的吡啶盐分别发生分子内的加成反应而生成含有多个连续手性中心的高度官能化的含氮双环体系，此串联环化反应将被作为主要反应方法学用于天然产物分子Indicine N-oxide的不对称全合成。

针对简单碳氢化合物的不对称转化是有机化学中一个非常重要的方向，因为这种转化避免了经典有机化学中的预先官能团化，这样的反应具有合成经济性高的特点。在本项目中，我们瞄准了三类简单烯烃，即1,3-烯炔、1,4-二烯和烯基氮杂芳环，研究了它们的反应特性，发展了多种类型的催化不对称反应方法学。在1,3-烯炔方面，我们发展了一价铜催化的1,3-烯炔和非活化酮的三组分硼化偶联反应，一价铜催化的基于1,3-烯炔的硼化去对称化环化反应，一价铜催化的基于1,3-烯炔、硅氢和二氧化碳的三组分不对称还原偶联反应和一价铜催化的1,3-烯炔参与的1,3-偶极环加成反应。通过对这些反应的研究，认识到共轭的炔烃对于烯烃具有一定程度的活化，1,3-烯炔本质上是一种弱缺电子的迈克尔受体；在1,4-二烯方面，我们发展了一价铜催化的1,4-二烯类化合物对简单酮的不对称加成反应和一价铜催化的1,4-二烯类化合物对烯基含氮杂环的不对称共轭加成反应。通过对这两个反应的研究，实现了质子转移条件下的简单酮的不对称烯丙基化反应和烯基氮杂芳环的不对称共轭烯丙基化反应，有望替代传统的基于烯丙基金属试剂的不对称烯丙基化反应；在烯基氮杂芳环方面，我们发展了一价铜催化的乙烯基氮杂芳环、联硼酸酯和酮的三组分不对称硼化偶联反应，一价铜催化的α-亚胺酯对乙烯基氮杂芳环的不对称共轭加成反应和一价铜催化的烯丙基氮杂芳环对醛的插烯型aldol反应。通过对这三个反应的研究，认识到烯基氮杂芳环是与α,β-不饱和羰基类化合物非常类似的迈克尔受体，同时发展了多个针对手性含氮杂芳环类化合物（如γ-氮杂芳环-α-氨基酸）的高效合成方法。