菲啶类石蒜生物碱衍生物的Wnt信号通路激动活性与抗HCV活性及其相关性研究

One of the most important research fields of our group is the discovery of plants-derived antivirus agents. We have formerly found that lycoricidine and lycorine which derives from Lycoris Herb. exhibited strong anti-HBV and anti-HCV activities due to they do not effect virus directly but down-regulate Hsc70 expression of the host cell. Further structural modification approached to an unexpected finding that some phenanthridine-type analogues could inhibit HCV and activated Wnt signals pathway simultaneously. According to previous research, there is a "crosstalk" between the regulation of Wnt and the Hsc70 expression of host cell. Hence, in this study, it is intended to prove the theory that Wnt signals pathway can affect HCV replication through regulating the expression of Hsc70. In addition, we plan to modify the pancratistatin-like and lycorine-like alkaloids to prepare different phenanthridine-type compounds which were then introduced active groups that were designed referencing to computer aided drug design and SAR analysis in order to afford more potent anti-HCV agents.

从植物中发现具有抗病毒活性天然产物及衍生物是申请者所在研究组的主要研究方向之一。前期对石蒜属植物中石蒜碱与石蒜西定研究发现其具有较强抗HBV、HCV活性，进一步发现其通过下调宿主细胞的Hsc70抑制病毒复制。对其进行结构修饰得到一系列菲啶类化合物并意外发现部分化合物在具有抗HCV活性的同时也具有激动Wnt信号通路活性，且两者具有相关性。鉴于已有文献报道Wnt信号通路与Hsc70表达存在“串扰”现象，本项研究以菲啶类化合物为小分子探针，研究Wnt信号通路的激活作用是否影响细胞内Hsc70表达，从而影响HCV复制。此外，本课题还拟以石蒜属植物中含量较高的石蒜碱型与水鬼蕉碱型石蒜生物碱为前体化合物，设计、合成一系列菲啶类衍生物，再利用构效关系研究结果与计算机辅助药物设计手段相结合所确定的一系列活性基团对其进行改造，以期得到活性更为优越的新型抗HCV活性化合物。

本项目研究目的，在于探索Wnt信号通路是否可以通过调控Hsc70表达进而影响HCV的复制，本课题利用新型结构修饰研究策略，通过半合成与全合成等手段，再利用构效关系研究结果与计算机辅助药物设计手段相结合设计、合成菲啶类衍生物120余个，其中部分化合物具有明显的激活Wnt信号通路活性，部分化合物具有显著的抑制HCV复制活性，也有部分化合物两种活性兼具，分析表明，在基本结构相同的情况下， C-8、C-9位取代基的不同是造成化合物活性差别的重要原因。因此，通过进一步的构效关系研究再结合计算机辅助药物设计手段确定一系列活性基团，用这些基团重新改造现有的衍生物，成功制备出了适合本项目研究的菲啶类小分子探针。. 接下来，利用上述探针，通过与经典Wnt信号通路抑制剂等联用，考察当Wnt信号通路被抑制后，HCV复制情况，结果表明，当Wnt信号通路被抑制后，HCV复制会相应减弱，且呈正相关关系，因此，此实验结果可以初步证明Wnt信号通路确实可以通过调控细胞中Hsc70的表达，进而影响HCV复制。. 本课题研究成果，目前已发表SCI论文5篇，其中学科领域前15%论文3篇，获得国家发明专利授权3项，PCT国际发明专利1项，达成了预期研究目标。