TAP基因阻遏炎性细胞因子信号通路促前列腺癌的分子机制

最近研究提示，前列腺炎性因子及微环境有助于前列腺癌的发生，但如何阻断这些炎性信号通路尚待进一步研究。我们已经证实TAP基因具有抑制前列腺癌的作用；近期基因芯片实验新发现，TAP可抑制白介素-8、ICAM1、FGF2等炎症因子的表达。已知IL-8信号通路在前列腺癌的发病中扮演重要角色。本项目以IL-8为例,通过real-time PCR、荧光素酶报告基因分析、western blot、ELISA、基因转染、基因沉默等技术，结合细胞学和动物实验，探讨TAP抑制IL-8基因转录、翻译、蛋白分泌及其下游信号Erk1/2激酶的作用，旨在阐明TAP基因阻遏IL-8等炎性因子促癌的分子机制并获得实验依据，为针对炎性微环境、防治前列腺癌提供新靶点和新策略，有重要的研究价值。

本研究从分子、细胞、动物、临床等多层次研究TAP基因在前列腺炎症癌变及氧化应激信号转导中的作用与临床意义，探索了TAP抑制IL-8基因转录、翻译、蛋白分泌及其下游信号Erk1/2激酶的作用。成功制备了高滴度的rAAV-TAP-EGFP病毒，并发现其可有效抑制前列腺癌细胞的生长。阐明TAP基因阻遏IL-8等炎性因子促癌的分子机制并获得实验依据。过表达TAP可促进H2O2氧化应激刺激所致的细胞凋亡，分子通路研究发现，在氧化应激条件下，TAP与JNK可发生直接作用，TAP和JNK信号通路下游的AP-1复合体和BH-3-only亚家族存在信号交联。TAP过表达可促进多西他赛所致的前列腺癌细胞凋亡，而抗氧化剂NAC可部分逆转此效应。在裸鼠移植瘤模型体内，发现H2O2刺激可诱导肿瘤组织中TAP表达上调、JNK磷酸化水平的增加以及前列腺癌细胞凋亡率的增加。rAAV2-TAP病毒瘤体内注射可显著增强H2O2的促凋亡作用，并抑制裸鼠体内肿瘤的生长。本研究阐明了TAP与IL-8、JNK信号通路对氧化应激所致的前列腺癌细胞凋亡的调控作用，为针对炎性微环境、防治前列腺癌提供了新靶点和新策略，有重要的研究价值。