雌激素诱导乳腺癌发生的新机制

The transcription factor estrogen receptor (ER), inclunding ERα and ERβ, is a key mediator of estrogen. The initiation of breast cancer is associated with increased expression of tumor-promoting ERα and decreased expression of tumor-suppressive ERβ. However, the mechanism underlying this process is unknown. Our previous study showed that Pescadillo/PES1, an estrogen-inducible protein, increased the transcriptional activity of ERα but decreased that of ERβ, with enhanced expression of ERα and reduced expression of ERβ. PES1 interacted with both ERα and ERβ. Based on these observations, we will further investigate the effects of PES1 on ERα and ERβ transactivation and their target gene expression. We will determine how PES1 alters ERα and ERβ expression through its interaction with ERα and ERβ. We will examine the effect of PES1 on estrogen-induced breast cancer cell growth in vitro and in vivo. Using breast cancer specimens, we will define the correlation between PES1 expression and the expression of ERα and ERβ as well as its clinical significance. This study will lay a solid foundation for elucidation of molecular mechanisms of breast tumorigenesis and identification of novel targets of breast cancer diagnosis and therapy.

作为转录因子，雌激素受体（ER）是雌激素发挥作用的关键介导者，包括.ERα和ERβ。在乳腺癌发生过程中，具有肿瘤促进作用的ERα表达水平升高，而具有肿瘤抑制作用的ERβ表达水平降低，但调控这一平衡的分子机制至今未明。我们前期的研究表明，雌激素诱导蛋白Pescadillo(PES1)能升高ERα转录活性但降低ERβ转录活性，并且PES1在蛋白水平上升高ERα表达但降低ERβ表达；PES1与ERα和ERβ均存在相互作用。本申请拟在此基础上，进一步确定PES1对ERα和ERβ的转录调节方式及调节的下游靶基因；探索PES1如何通过与ERα和ERβ的相互作用改变ERα和ERβ的蛋白水平；体内外检测PES1对雌激素诱导的乳腺癌细胞生长的影响；利用乳腺癌标本，确定PES1与ERα和ERβ表达的相关性及其临床意义，为阐明乳腺癌发生的分子机制及发现新的乳腺癌诊断和治疗靶标打下坚实基础。

在乳腺癌发生过程中，具有肿瘤促进作用的雌激素受体（ER）α表达水平升高，而具有肿瘤抑制作用的ERβ表达水平降低，但是，该过程发生的分子机制还不清楚。我们的研究发现PES1能够调控ERα和ERβ的平衡，而PES1的表达受雌激素所诱导而且在乳腺癌病例中升高。进一步研究发现PES1升高ERα的转录活性，降低ERβ的转录活性。PES1与HPIP存在相互作用，并协同调节ERα转录活性，但不协同调节ERβ转录活性。PES1能够调控众多的雌激素应答基因，提示PES1在雌激素信号通路的调节中发挥关键作用。与转录活性的调控相一致的是，PES1升高ERα表达水平，降低ERβ的表达水平，PES1通过泛素-蛋白酶体途径调控ERα和ERβ蛋白的稳定性，这一过程是通过泛素化连接酶CHIP实现的，PES1抑制CHIP与ERα的结合，促进CHIP与ERβ的结合。更重要的是，PES1能够转化正常的乳腺上皮细胞，使之具有癌细胞的特性，而且我们通过裸鼠成瘤实验发现PES1是雌激素诱发乳腺癌形成所必需的。我们在乳腺癌标本里发现PES1的表达与ERα正相关，与ERβ负相关，而且PES1高表达提示患者愈后较好。我们的研究揭示了PES1通过调节雌激素受体ERα和ERβ的平衡在乳腺癌的发生过程中发挥重要作用，以PES1为靶标治疗乳腺癌能够选择性调节ERα和ERβ的活性，因此，相较于目前常用的乳腺癌内分泌治疗药物，PES1可能是一个更好的靶标。