CAPE抑制EMT信号途径逆转大肠癌耐药性的分子机制

肿瘤细胞耐药性的产生是肿瘤患者治疗失败的主要原因，近年研究表明上皮-间叶转化（EMT）在肿瘤耐药中可能起重要作用。我们前期研究发现大肠癌耐药细胞株发生EMT，天然化合物咖啡酸苯乙酯（CAPE）可逆转耐药细胞EMT，恢复其化疗敏感性，但其确切分子机制尚不清楚。本项目建立大肠癌奥沙利铂、5-氟尿嘧啶耐药细胞株和裸鼠移植瘤模型，比较耐药细胞和亲本细胞表型差异及EMT信号途径关键分子（E-cad，Vimentin，Snail，Twist等）的表达差异；研究CAPE体内外对大肠癌耐药细胞表型的影响、对EMT信号途径的调控作用及对化疗敏感性的影响。以期获得EMT参与大肠癌耐药的直接证据，证实CAPE逆转大肠癌耐药的分子机制是通过抑制EMT信号途径发挥作用，找到其调控EMT信号途径的分子靶点。本研究将为阐明大肠癌细胞耐药的分子机制及CAPE的抗癌机制提供新的理论基础，并有望为大肠癌的治疗提供新的途径。

肿瘤细胞耐药性的产生是肿瘤患者治疗失败的主要原因，近年研究表明上皮-间叶转化（EMT）在肿瘤耐药中可能起重要作用。我们研究发现大肠癌LOVO/L-OHP耐药细胞株出现了间叶细胞形态特点，上皮标志因子E-cadherin表达减弱，表达间叶细胞标志因子Vimentin。免疫荧光检测、激光共聚焦分析和Western blotting检测结果显示多酚类化合物咖啡酸苯乙酯（CAPE）显著上调E-cadherin表达，下调vimentin表达，同时CAPE显著增强大肠癌耐药LOVO/L-OHP细胞株化疗敏感性。进一步研究得出CAPE呈剂量依赖性抑制大肠癌细胞 EMT信号途径转录因子Snail表达。GSK-3β特异性抑制剂SB415286抑制GSK-3β活性，诱导大肠癌细胞EMT，CAPE显著增强SB415286诱导的大肠癌细胞化疗敏感性。因此，我们研究结果证实EMT在大肠癌细胞耐药中可能起重要作用，CAPE可逆转大肠癌耐药细胞EMT，恢复其化疗敏感性。本研究为阐明大肠癌细胞耐药的分子机制提供了新的理论基础，并有望为大肠癌的治疗提供新的途径。该研究发表SCI论文1篇，统计源期刊论文1篇。