蛋白质核酸分子间非键作用强度的快速准确预测

The ability to accurately and rapidly evaluate the strengths of various noncovalent interactions such as neutral and ionic hydrogen bonding, stacking, and T-shaped interactions in biomolecules is very important for understanding the structures and properties of proteins and nucleic acids and for understanding the molecular recognition of nucleic acid sequences by enzymes and regulatory proteins. The polarizable dipole-dipole interaction model has been proposed in our laboratory recently and has been successfully used to rapidly predict the noncovalent interaction strengths for hydrogen-bonded complexes. In this project, we are going to focus on further establishing, developing and improving our polarizable dipole-dipole interaction model and applying our model to biosystems such as ionic and neutral hydrogen-bonded, stacked, and T-shaped complexes containing amino acid side chains, protein peptides, and nucleic acid bases. We will study the natures of the noncovalent interactions in simple ionic and neutral hydrogen-bonded, stacked, and T-shaped complexes, establish, develop and improve our polarizable dipole-dipole interaction model, write codes, optimize the parameters needed in our model based on the high level ab initio MP2.5/CBS and/or CCSD(T)/CBS results. Our aim is to apply our model, combined with the ABEEM/MM/MD method, to biosystems containing proteins and/or nucleic acids to rapidly and accurately predict the noncovalent interaction strengths, to rapidly and accurately produce the local noncovalent interaction potential energy surfaces, and to study the dynamic variation of the noncovalent interactions. The model and the code developed in this project will produce the noncovalent interaction strength and the local noncovalent interaction potential energy surfaces as accurate as the MP2.5/CBS method does but as rapidly as the traditional force field methods do.

快速准确预测生物分子体系中分子间非键作用强度，对准确模拟进而正确理解蛋白质核酸等生物大分子的结构和功能、正确理解生物体系中的蛋白质-核酸分子识别过程有重要的科学意义。本项目拟以蛋白质核酸生物大分子体系中存在的离子氢键作用、离子和中性堆叠和T型作用等重要非键作用为研究对象，为这些重要非键作用构建物理意义明确的高精度理论模型，进一步建立发展和完善本课题组提出的具有明确物理意义的可极化偶极-偶极作用理论模型，使其能够快速准确预测由蛋白质多肽、核酸碱基、中性或带电荷的氨基酸侧链等分子构成的氢键复合物、堆叠复合物、T型复合物分子间非键作用强度，快速计算得到高精度分子间非键作用局域势能面，为准确快速模拟生物大分子间非键作用强度及其动态变化提供强有力工具。本项目建立的理论模型物理意义明确且简洁快速，其简洁快速可与分子力场方法媲美，而其计算精度又与MP2.5/CBS方法相当。

氢键作用、堆积作用、T型作用、X−H...π作用等非键作用广泛存在于生物体系中，对生物分子的结构和功能有重要影响，快速准确预测这些非键作用强度具有重要的科学意义。在前期工作上，本项目进一步发展和完善了可极化偶极–偶极作用模型，使其不仅可以用于快速准确预测氢键作用强度，还可以快速准确预测堆积作用、T型作用、X−H...π作用强度。本项目取得的主要结果如下：.1. 基于对非键作用中电荷转移的理解，将轨道作用表达为质子供体X−H反键轨道和质子受体非键轨道间重叠积分的函数，进一步发展和完善了可极化偶极–偶极作用模型并确定了模型中所需参数。.2. 将本项目发展的可极化偶极–偶极作用模型和参数应用于计算36个氢键复合物、32个堆积复合物、41个T型复合物、30个X−H...π和其他复合物的分子间相互作用能，并与文献中报道的CCSD(T)/CBS计算结果进行了比较。结果表明：与CCSD(T)/CBS结果相比，对氢键复合物，我们模型计算结果的均方根偏差仅为0.92 kcal/mol；对堆积复合物，均方根偏差仅为0.50 kcal/mol；对T型复合物，均方根偏差仅为0.52 kcal/mol；对X−H...π和其他复合物，均方根偏差仅为0.27 kcal/mol。.3. 以文献中报道的高精度CCSD(T)/CBS方法结果为标准，进一步比较了我们模型、密度泛函理论M06-2X和M06-2X-D3方法、非极化分子力场AMBER99方法、极化分子力场AMOEBA方法、15种半经验量子力学方法(SQM)的计算结果。比较结果表明：我们模型的计算精度优于AMBER99、AMOEBA、SQM方法，与M06-2X和M06-2X-D3方法的精度相当。.4. 进一步应用我们模型计算了14个更大的非键复合物体系的分子间相互作用能。结果表明：与文献中报道的高精度从头算方法的计算结果相比，我们模型计算结果的均方根偏差仅为0.80 kcal/mol，我们模型的计算精度明显优于M06-2X、M06-2X-D3、AMBER99、AMOEBA方法。.5. 测试结果还表明：我们模型的计算效率比M06-2X和M06-2X-D3方法快四个数量级以上。.以上结果表明：本项目发展和完善的可极化偶极–偶极作用模型快捷且精确度高，可望在生物大分子体系的分子模拟领域得到应用。