铁凋亡途径在纳米氧化铁颗粒诱导的毒性中的作用研究

The rapid expansion of nanotechnology promises to have great benefits for society, yet there is increasing concern that human and environmental exposure to engineered nanomaterials may result in significant adverse effects. Iron oxide nanoparticles are beneficial to our daily lives through their use in food, biomedical materials, cosmetics and other industrial fields. However, the use and consumption of iron oxide nanoparticles ineluctably caused the possible risks associated with the population exposure. Cell death is a main part of toxicity induced by iron oxide nanoparticles, while traditional cell death mechanism cannot perfectly explain the toxicity induced by iron oxide nanoparticles. Recently, a novel cell death route which depends on the intracellular iron content is discovered and named as “ferroptosis”. In this project, we try to identify the role of ferroptosis in toxicity induced by iron oxide nanoparticles and confirm the change of ferroptosis-related signalling pathways after normal cells interacted with iron oxide nanoparticles. Furthermore, it will be benefit for their applications by clarifying the toxicity mechanisms of iron oxide nanoparticles.

随着纳米技术的快速发展，越来越多的纳米材料进入人们生活，其安全性的问题也受到了广泛的关注。纳米级别的氧化铁颗粒在食品、医药、化妆品等行业具有广泛的应用，工业生产以及人群消费纳米氧化铁产品时，不可避免地会产生一定的人群暴露而造成机体毒性损伤。细胞死亡过程是纳米氧化铁颗粒导致毒性的一个重要环节，但是传统的细胞死亡方式不能完全解释纳米氧化铁诱发毒性作用的机理。最近，一种依赖于细胞内铁含量的新的细胞死亡途径被发现，这种新的细胞死亡方式被称为铁凋亡。本项目将基于铁凋亡途径，研究其在纳米氧化铁颗粒诱导的毒性损伤中的作用，确定纳米氧化铁颗粒与细胞相互作用的过程与铁凋亡调控信号通路之间的关系，期望进一步阐明纳米氧化铁颗粒的致毒机理，为其在生产、生活中更安全的使用提供一定的指导依据。

交通尾气、钢铁锻造或焊接过程中产生的氧化铁纳米颗粒作为一种潜在的环境污染源，可经由人体呼吸过程进入体内。铁死亡是通过铁离子紊乱引起脂质过氧化物积累的方式导致细胞氧化性死亡。本项目旨在探讨不同氧化铁纳米颗粒暴露对胞内铁代谢的影响及具体调控机制，阐明铁死亡过程在纳米氧化铁引起毒性损伤中的作用。本项目利用X射线吸收近边结构来解析超小氧化铁在细胞铁代谢过程中，胞内铁化学形态的变化。使用qPCR和蛋白印迹等分子生物学技术探讨铁代谢相关基因表达的改变。通过高内涵的荧光成像技术定量胞内脂质过氧化和活性氧水平，最终联合转录蛋白组学和流式细胞术证实铁死亡通路的激活及相关调控机制。经研究发现，铁蛋白等铁代谢相关基因表达改变与超小氧化铁暴露时间存在明显的时-效关系。超小氧化铁纳米颗粒在胞内代谢中，谷胱甘肽消耗增加，谷胱甘肽过氧化物酶4活力降低，通过荧光探针BODIPY C11 581/591证实胞内脂质过氧化物增加。同时，项目研究发现吸入不同纳米氧化铁粉尘能够引起气道上皮细胞出现毒性反应，主要是通过细胞内GSH降低引起的，并且Fe3O4的细胞毒性要高于Fe2O3形态的纳米氧化铁。本项目为纳米氧化铁毒性评价提供研究依据，也为后续吸入纳米氧化铁颗粒引起的疾病提供潜在的治疗靶点。