具有叶酸-磁性双靶向、MR-NIR双模式成像、光动力-化学联合治疗功能的上转换纳米材料的研究

According to the challenging problems in photodynamic therapy of tumors, based on the work for the youth fund research this project puts forward construction of a kind of multifunctional nanoparticles exhibit folic acid and magnetic target, MR@NIR dual modal imaging and PDT-chemotherapy functions based on dopamine bio-inspired adhesion interaction. The main assumptions are as follows: First the dopamine functionalized zinc phthalocyanine (ZnPc) and dopamine functionalized PEG-PCL with terminal azide group are in-situ polymerized on the surface of the magnetic upconversion nanoparticles. Then folic acid is grafted on the above nanoparticles through click reaction. Using the covalent-action between the catechol units and phenylboronic acid realize the loading of the chemotherapy drugs, bortezomib (BTZ). Put a magnet on the surface of the tumor, the multifunctional nanoparticles enrich in the tumor through magnetic targeting and folic acid mediated target, in the acidic environment of the tumor, BTZ release to achieve chemical treatment, at the same time by 980nm laser irradiation, 650nm near luminescence excite zinc phthalocyanine molecules to generate singlet oxygen, which realize the photodynamic therapy; in addition 800nm near the luminescence could be used for near infrared imaging, and magnetic resonance imaging can also be used. It is hoped that the work of this research could give some of the theoretical and experimental basis for the structure optimization of some of some nanomaterials applied in cancer diagnosis and treatment.

以在研青年基金研究工作为基础，本课题提出基于生物粘附作用构建一种具有叶酸-磁性双靶向、MR-NIR双模式成像、光动力-化学联合治疗的多功能上转换纳米复合材料。设想如下：通过多巴胺功能化的酞菁锌及多巴胺功能化的端基为叠氮的PEG-PCL在磁性上转换纳米粒子表面原位氧化聚合获得酞菁锌功能化的纳米粒子；通过Click反应将叶酸引入到粒子表面；利用粒子表面邻苯二酚与苯硼酸之间的共价作用实现对硼替佐米的负载。在肿瘤处放置磁铁，纳米粒子通过磁导靶向及叶酸介导靶在肿瘤处富集，在酸性的肿瘤中BTZ释放实现化学治疗；采用980 nm激光照射，650nm附近的发光激发酞菁锌分子产生单线态氧，实现光动力治疗，800nm附近的发光用于近红外成像，同时进行核磁共振成像。对该磁性上转换纳米材料在体内外的肿瘤诊疗方面的应用进行初步研究。期望通过本课题的研究能够为肿瘤诊疗用纳米材料的结构优化提供一些理论和实验依据。

本项目首先集中开展了利用水热法以油酸包覆Fe3O4纳米粒子为种子，采用种子诱导成核方法制备磁性上转换纳米粒子等相关工作；同时采用配体交换法、多巴胺原位氧化聚合包覆法、两亲性高分子包覆法对油酸包覆的上转换纳米粒子进行水性化，研究各种水性化方法的工艺及条件。研究结果表明，可以通过调节稀土离子的种类和配比得到多种油酸包覆的磁性上转换纳米粒子，粒子在正己烷等非极性溶剂中具有较好的分散性。开发了快速配体交换制备水溶性纳米粒子的方法，并且转移到水中后粒子的分散性非常好。对于上转换发光纳米粒子来说，采用亲水性配体交换法及多巴胺原位氧化包覆法会引起粒子的发光强度急剧猝灭；随后我们合成了两亲性高分子，采用两亲性高分子包覆后，粒子的发光强度得以较大程度的保持。进一步，制备了聚乙烯亚胺-聚多巴胺（PEI-PDA）发光高分子，结果表明该聚合物形成是多巴胺先氧化随后与PEI发生迈克尔加成而得到。该高分子发光波长可调，并且能实现对铜离子及铁离子的检测。此外我们研究了以多巴胺为起始还原剂制备聚多巴胺包覆的纳米金、银的合成机理，结果表明与传统认为的酚作为还原活性基团不同，这里醌作为催化剂促使半醌自由基的产生，随后半醌自由基将氯金酸或硝酸银还原得到聚多巴胺包覆的纳米金、银粒子。借由此机理实现了对磺胺药物的检测。工作中还首次发现PDA微球及Fe3O4@PDA纳米粒子可以作为电子传递体催化硼氢化钠还原降解染料。受细胞成像启发，开展了液晶传感器对液晶/水界面上的非共价键作用的可视化研究，可视化了界面上的疏水缔合、主客体包合、氢键等作用。虽然没有按照预期实现磁性上转换纳米粒子的治疗与成像作用，这四年来的研究为上转换纳米粒子的制备及水性化、多巴胺功能化荧光纳米粒子的调控方法等方面提供了重要的研究方法及科学依据。同时我们正在与其他高校老师合作将我们所制备的水性磁性上转换纳米粒子推向应用。项目执行期间发表论文共15 篇, SCI 收录9 篇；获准专利1 项；培养硕士生5名。