基于蓝斑核-室旁核神经环路的针刺心经抗心肌缺血作用机制研究

Acupuncture has an obvious effect on the treatment of myocardial ischemia reperfusion injury (MIRI). Our previous studies have demonstrated that interneurons of the paraventricular nucleus (PVN) are the key neurons to anti-myocardial ischemic on acupuncture at the heart meridian of hand-shaoyin (HT). Neuroscience research suggests that locus coeruleus (LC) and PVN are very significant visceral regulating nucleuses. The noradrenergic neurons which are originated from LC could be projected through the nerve fibers into the PVN, forming the LC - PVN neural circuit. Accordingly, we further propose that the key role of acupuncture at HT on the treatment of MIRI may be the noradrenergic neurons of LC which could regulate the PVN’s effect via the LC - PVN neural circuit, and then realize the regulation of heart function. The current research will start with the central nervous regulating mechanism of electro-acupuncture at HT in the treatment of MIRI by duplicating MIRI model in mice. We will employ experimental technologies, such as electrophysiology recording in vivo, optogenetics, neurotropic virus tracer and marker, cardiac ultrasound, to discuss the effect of the LC - PVN neural circuit in the MIRI on electro-acupuncture at HT, further defined the significance of the noradrenergic neurons in this pathway and the character of neurons in the PVN, in order to reveal the unction of acupuncture at HT in central regulatory mechanism to improve myocardial ischemia reperfusion injury.

针灸治疗心肌缺血再灌注损伤疗效明显。我们前期研究表明，室旁核中间神经元是针刺心经抗心肌缺血的关键神经元。神经科学研究提示，室旁核与蓝斑核是重要的内脏调节核团，起源于蓝斑的去甲肾上腺素能神经元能够通过神经纤维投射到室旁核，形成蓝斑核-室旁核神经环路。本项目组明确提出针刺心经抗心肌缺血再灌注损伤可能是蓝斑的去甲肾上腺素能神经元通过蓝斑核-室旁核神经环路调节室旁核功能继而实现对心脏功能的调控。以电针心经干预心肌缺血再灌注损伤作用的中枢神经调控机制为切入点，复制心肌缺血再灌注动物模型，运用在体电生理记录、光遗传学、嗜神经病毒示踪与标记、心动超声等技术，探讨蓝斑核-室旁核神经环路在电针心经抗心肌缺血再灌注损伤中的作用，并进一步明确这条神经环路中去甲肾上腺素能神经元的重要性以及室旁核内神经元的性质，从而揭示针刺心经抗心肌缺血再灌注损伤效应的中枢调控机制。

心肌缺血以及心肌缺血再灌注损伤，已成为我国最重要的公共卫生问题之一。急性心肌缺血后，心脏靶器官出现损伤的同时也伴随中枢相关核团出现不同程度的异常，包括蓝斑核、室旁核、孤束核、内侧隔核、海马等核团，是自主神经系统最高级调节中枢, 参与内脏活动的调节。下丘脑室旁核在参与针刺抗心肌缺血作用发挥重要作用。蓝斑核参与调节心血管活动，并与室旁核存在神经纤维投射。本课题组提出针刺心经改善心肌缺血再灌注损伤可能是蓝斑核中的去甲肾上腺素能神经元作为室旁核的上游神经元通过蓝斑核-室旁核神经环路调节室旁核功能继而实现对心脏功能的调控。采用先进技术研究蓝斑核-下丘脑室旁核环路参与针刺抗心肌缺血的作用机制，我们发现下丘脑室旁核的DBH神经元在心肌缺血过程中发挥重要作用，电针心经可能通过影响下丘脑室旁核DBH神经元活动发挥改善心脏功能的作用，而这样的作用能够被光遗传抑制所影响而降低；蓝斑核与心肌缺血密切相关，在参与针刺抗心肌缺血中发挥重要作用，这可能与电针抑制蓝斑核神经元活动,抑制hs-CRP水平和促进IL-10有关；此外，通过损毁蓝斑核后，电针可能是通过抑制心肌组织大量NE释放和促进DA释放来改善心功能，同时针刺的抗心肌缺血效应减弱。从基因层面，我们发现蓝斑核参与针刺抗心肌缺血的分子机制可能与其影响心肌组织硫中继系统、硫胺素代谢、谷胱甘肽代谢、C5分支二元酸新陈代谢、细胞黏附分子和Th1和Th2 细胞分化以及相关基因密切相关。同时，蓝斑核LC与下丘脑室旁核PVH有神经纤维投射，PVH中的神经元受到上游蓝斑核中的DBH神经元所以支配，调控LC-PVH的神经环路能够影响心脏的功能活动并且电针效应能够通过LC-PVH神经环路发挥改善心肌缺血的作用。总之，本项目从不同角度阐述蓝斑核-下丘脑室旁核环路参与针刺抗心肌缺血的中枢调控机制，为临床治疗心血管及其他相关疾病提供新的线索和思路。