IL-17A抑制自噬和活化老化反应促进肺纤维化发展

Chronic diseases threaten the public healthy in China. Tissue fibrosis is the core pathological changes in the initiation and development of chronic diseases. Our preliminary studies indicate that regulating the chronic inflammatory reponses around the fibrotic focus and subsequently attenuating the tissue fibrosis is the potential way to cure the chronic diseases. We have recently found that blocking IL-17A can attenuate pulmonary fibrosis by recovering the activation of autophagy. We have also found that antagonism of IL-17A produces a universal therapeutic benifis in multiple fibroproliferative diseases. However, the detail mechanism of IL-17A-inhibiting autophagy is unclear hithreto. In this project, we would like to explore futher the mechanism how IL-17A regulates the interaction between GSK3beta and bcl-2 to attenuate the autophagy and how IL-17A stimulates the cellular senescence to participate in the development and progression of pulmanary fibrosis.The results driven from these studies will help us to identify therapeutic targets against fibroproliferative diseases.

慢性病严重威胁我国人民生命健康安全。组织纤维化是慢性病发生发展的核心病理改变。我们前期研究表明通过免疫调节抑制病灶局部慢性炎症，改善组织纤维化是防治慢性疾病的重要途径。本课题组在国际上首次发现阻断IL-17A抑制的细胞自噬活性，防治急性和慢性肺纤维化以及多种原因引起的其它器官纤维化。但是，我们仍然不清楚IL-17A抑制自噬的分子机制。本研究拟从IL-17A调节GSK3beta与bcl-2相互作用抑制自噬及IL-17A诱导细胞老化反应（抑制/失调节自噬）参与肺纤维化发生发展两方面入手，使用细胞与分子生物学和实验动物学等方法在多种细胞及动物模型水平对其进行研究，以期能够深入阐明IL-17A调节自噬及老化过程参与肺纤维化发生发展的机制。我们的研究不仅有助深入了解肺纤维化的发病机制，而且可能发现并鉴定针对纤维增生性肺病的药物靶点，为开发新一代慢性病防治药物提供理论基础。

细胞自噬既作为能量代谢、炎症反应及其它应激反应的关键效应器，是宿主细胞修复组织损伤、主动清除过度炎症反应产生的基质碎片及氧化应激反应的重要防御和保护机制。我们发现，IL-17A可通过调控不同的自噬信号通路抑制细胞自噬，并在多种纤维化模型动物证实了干预IL-17A 能够通过调节自噬改善肺脏和肝脏组织纤维化的发生和发展。在肺纤维化发病过程中IL-17A调节GSK3beta与Bcl-2相互作用抑制自噬；而在胆管阻塞和化学损伤诱导的肝纤维化发病过程中阻断IL-17A生物学功能则可以恢复STAT3介导的自噬抑制。这些研究成果建立了免疫炎症-自噬-纤维化疾病之间的联系，增加了研究的深度和理论意义。