miR-657诱导乳腺癌早期转移的分子机制

Metastasis is one of the most important factors that induce poor therapeutic effects and prognosis. Better understanding of the mechanisms involved in tumor metastasis, especially during early metastasis, may have important implications for new cancer prophylactics and therapeutics. microRNAs are considered as important regulators of metastasis. Previously, we identified and demonstrated that miR-657 was markedly upregulated in metastasis breast cancer. Upregulation of miR-657 exerted mutiple biological functions, including the induction of EMT, the promotion of distant metastasis and the augment of the stem cell characteristics of tumor cells. Furthermore, we found that miR-657 might activate the Wnt/β-catenin pathway to upregulate Slug and Twist, by directly tageting AXIN1 and DKK2. Finally, we suggest that miR-657 might be upregulated by the TGFβ signaling. Collectively, our results suggest that miR-657 might be a key factor in tumor metastasis. Hence, in the current project, we would employ in vivo and in vitro systems combined with clinical samples to investigate the mechanisms of miR-657-induced EMT and tumor metastasis, which could provide a new target for tumor prognosis, diagnosis and treatment.

肿瘤转移是影响肿瘤治疗和预后的主要因素之一。阐明肿瘤转移的机制，尤其是其早期机制，对寻找预防和治疗肿瘤的有效途径具有重要意义。microRNA可参与并调控肿瘤转移。前期我们采用microRNA芯片技术筛选并证明miR-657在转移性乳腺癌中显著高表达。进一步，我们发现miR-657具有①诱导肿瘤细胞发生EMT，②诱发乳腺癌细胞发生远处器官转移，③增强肿瘤细胞"干细胞"特性等生物学功能；同时，我们发现miR-657可下调AXIN1和DKK2的表达，激活Wnt/β-catenin信号通路，上调Slug，Twist，但具体机制尚待阐明。并初步证明TGFβ信号是上调miR-657的分子机制之一。这些结果表明miR-657是肿瘤转移发生的关键分子。本项目将承前启后，采用体内体外系统，并与临床相结合，深层次解析miR-657网络调控EMT并诱导肿瘤转移发生的分子机制，为肿瘤的诊断治疗提供新的靶位点。

乳腺癌是女性最高发的肿瘤类型。在乳腺癌不同亚型中，三阴乳腺癌尤其易复发和转移；并且该亚型缺乏早期诊断和预后指标，以及有效的分子治疗靶标；患者生存预后相比其它乳腺癌亚型尤其差。因此，开展乳腺癌转移的分子标记和机制研究具有重要的意义。在本项目的资助下，我们近期取得多个重要研究成果。（1）前期我们已证明了miR-657通过激活Wnt/β-Catenin信号通路促进乳腺癌进展。近期，我们研究发现miR-657下游基因TBLR1在乳腺癌中高表达，与肿瘤的淋巴结转移和患者生存预后相关，可能成为乳腺癌患者预后的独立因素。我们发现TBLR1是通过激活Wnt/-catenin信号通路，上调Cyclin D1和c-myc的表达而增强乳腺癌细胞的成瘤和远处转移能力。这些研究提示了TBLR1可能作为乳腺癌治疗的靶标 (Breast Cancer Res; 通讯作者)。（2）以往研究已表明肿瘤相关巨噬细胞[Tumor-associated macrophages (TAMs)]在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。我们的研究发现，TAMs的数量在三阴性乳腺癌样品中显著增加，并表现出较强侵袭性。进一步多因素分析表明肿瘤内的TAMs数量可作为三阴性乳腺癌患者的独立预后指标。我们的研究揭示了肿瘤内的TAMs与三阴性乳腺癌患者预后明显负相关，可能成为三阴性乳腺癌的新型有效预后指标（OncoTargets and Therapy; 通讯作者）。（3）我们在研究三阴性乳腺癌转移的预测指标时，发现ETV4在三阴性乳腺癌组织中表达显著性升高。ETV4 在三阴性乳腺癌中高表达并与乳腺癌的临床 N 和 M 分期，以及乳腺癌患者的整体存活（Overall survival）和无转移存活（metastasis-free survival）也显著相关。ETV4高表达与三阴性乳腺癌相关，可能成为其预后的新型指标（OncoTargets and Therapy；通讯作者）。项目执行期间发表SCI 论文4篇；其中，3篇为通讯作者论文。培养博士研究生3名，硕士研究生1名。