胞外多糖分子在心脏发育过程中对关键信号通路的调节作用

先天性心脏病是最为常见的出生缺陷，导致其发生的直接原因是心脏早期发育异常。信号通路和转录因子的严格调控是心脏正常发育的先决条件，因此要了解心血管正常发生发展，必须了解信号分子在心脏细胞中的调控机制。在信号传导的过程中，细胞与细胞基质间的相互作用对于信号分子的传递发挥了非常重要的作用。我们在前期工作中揭示了硫酸乙酰肝素heparan sulfate在胚胎早期发育中通过特异性调节FGF信号通路而影响器官的发育。在此基础上，我们将研究不同的粘多糖在不同心脏细胞中对心脏发育的影响，通过小鼠基因敲除模型揭示粘多糖在心脏结构形成和功能中的作用，寻找粘多糖如何在细胞外调节心脏发育所必需的信号分子及其信号通路，从而实现信号从胞外到胞内的传递。这个工作将帮助我们深入理解心脏的发育机制，为未来对先天性心脏病的防治提供坚实的理论基础。

本课题按照课题任务书年度计划执行，达到了预期目标。根据年度计划，完成了申请书中的任务，受项目资助共发表SCI论文12篇。本项目主要研究了包括硫酸肝素heparan sulfate在内的粘多糖在心脏outflow发育中的影响，揭示了在心脏早期发育中，粘多糖的缺失直接影响心脏流出道的正常形成和重塑。这种结果是通过影响神经嵴细胞和心脏前体细胞的正常分化所引起的。进一步的研究表明心脏outflow的正常形成可能依赖于粘多糖在不同心脏组织中的适时合成。该工作首次系统地揭示了粘多糖在心脏outflow的重塑中起着重要的作用。从一个新的视角展示了粘多糖对人类心脏疾病的影响。为心脏发育中的信号调控提供了一个新的视角。同时，我们的工作还揭示了受粘多糖调控的信号通路在器官发育中的影响，揭示了Ras相关信号调控分子在心脏和淋巴管发育过程中起重要作用，并揭示了Smad7是眼睛发育的关键因子。