谷氨酰胺缺失引发的线粒体融合调控肿瘤细胞代谢稳态的机制研究

Glutamine addiction is a common feature of cancer cells. In condition of glutamine deprivation, cancer cells undergo mitochondrial fusion to maintain metabolic homeostasis. However, the molecular mechanism is veiled while the specific regulator proteins remain promising therapeutic targets of cancer. . In our previous study, we found that glutamine deprivation induced mitochondrial fusion (QDIMF) specifically activates JNK and upregulates serine synthesis pathway (SSP) level, thus maintaining cellular metabolic homeostasis. . In this project, we aim to elucidate the molecular mechanism of JNK activation by QDIMF, as well as the QDIMF-JNK-SSP regulatory mechanism of metabolic reactions, catalytic enzymes, regulatory binding regions and post-translational modification sites. Furthermore, define whether tumorous malignancy is related to high catalytic activity of the target metabolic enzymes of QDIMF-JNK-SSP regulatory pathway. Ultimately determinate the feasibility of QDIMF-JNK-SSP regulatory targets as a therapeutic target for evaluation of curative effect and screening of high-risk tumor patients with recurrence or metastasis, laying the foundation for translational medicine research.

肿瘤细胞具有嗜谷氨酰胺的特性，其通过线粒体融合维持谷氨酰胺缺失条件下的代谢稳态，但机制尚不明确，其中特异性关键蛋白可作为诊疗靶点。我们在前期工作中发现谷氨酰胺缺失引发的线粒体融合（QDIMF，glutamine deprivation induced mitochondrial fusion）特异性激活JNK，并上调丝氨酸合成途径（SSP，serine synthesis pathway）水平，从而维持细胞代谢稳态。本项目将明确QDIMF激活JNK信号通路的分子机制，以及QDIMF-JNK信号通路调控SSP的具体代谢反应、代谢酶种类、调控结合域和翻译后修饰位点等调控机理。此外，结合临床数据和病理样本，分析QDIMF-JNK-SSP调控靶点是否在肿瘤恶性程度高的病人群体中代谢活性升高。最终明确该靶点用于评价疗效与筛选复发、转移高危病人，以及作为治疗靶点的可行性，为后续转化医学研究奠定基础。

肿瘤细胞具有嗜谷氨酰胺的特性，其通过线粒体融合维持谷氨酰胺缺失条件下的代谢.稳态，但机制尚不明确，其中特异性关键蛋白可作为诊疗靶点。我们在前期工作中发现谷.氨酰胺缺失引发的线粒体融合（QDIMF，glutamine deprivation induced mitochondrial fusion）特异性激活JNK，并上调丝氨酸合成途径（SSP，serine synthesis path.way）水平，从而维持细胞代谢稳态。本项目中，我们明确了QDIMF激活JNK信号通路的具体分子机制。QD条件下，JNK信号通路的激活依赖于线粒体融合。JNK上游激酶MKK4/7通过架构蛋白JIP1增强与JNK的相互作用从而对其进行磷酸化。同时，QD导致JNK的去磷酸化酶MKP7与其相互作用减弱，进一步促进了JNK信号通路的激活。另外，我们利用同位素示踪探究QDIMF调控SSP的具体代谢靶点，但未能从代谢流中发现差异。通过细胞裂解液测定各SSP相关代谢酶活性也未发现显著变化。受另一项同时进行的课题启发，我们推测QDIMF对SSP相关酶代谢活性的增强可能依赖于某些膜结构，因此我们开发了一种半透膜的酶活检测方式，有望在维持细胞内膜结构相对完整的条件下检测出QDIMF-JNK对SSP调控的具体代谢酶活性变化。目前这部分研究工作仍在进行。我们期望在明确具体的QDIMF-JNK-SSP代谢酶调控靶点后，结合临床数据和病理样本，验证该靶点用于评价疗效与筛选复发、转移高危病人，以及作为治疗靶点的可行性，为后续转化医学研究奠定基础。