钴铬铜合金中铜离子原位缓释及其调控破骨细胞活性的机制研究

Aseptic loosening caused by wear particle-induced osteoclast activation has become the most common cause of arthroplasty failure and problem in the orthopaedic field. To date, there has not any effective method of prevention and treatment for aseptic loosening. Therefore, it is urgent to reduce the wear particle-induced osteolysis by non-surgical method. It has been proved that a certain amount of copper ions can inhibit the proliferation of osteoclast. Such finding also was confirmed in our pre-research. Inspire by that, we will regulate the wear particle-induced osteoclast activation by the in-situ releasing copper ions from the CoCr alloy without the decline of its excellent properties after Cu addition. The microstructure of the CoCr-xCu alloys and their wear particles, and the releasing behavior of copper ions from wear particles will be characterized systematically. The relationship microstructures changing between the in vitro releasing behaviors of the copper ions from the wear particle will be elaborated accordingly. Then, the in vitro research on the role of in-situ releasing copper ion in the regulation of wear particle-induced osteoclast activation and related regulation mechanism will be investigated. The research outcomes will provide data reference for the design of functional prosthesis. This work is expected to delay the occurrence of clinical wear particle-induced osteolysis, as a result, extending the service life of prosthesis. Also, it will provide a new idea for the design of biomedical materials with function as well as a new method for the prevention and treatment of aseptic loosening.

由磨损颗粒诱导破骨细胞过度活化引发关节假体无菌性松动是长期困扰骨科领域的难题，至今尚无成功的防治方法。通过非手术手段降低磨粒引发的骨溶解是当前骨科领域急迫开展的工作。研究资料及项目预研工作表明一定溶度的铜离子可抑制破骨活性。项目从材料和生物学环节切入，将铜加到钴铬合金中，在保留材料优异性能同时，利用磨粒中铜离子缓释作用，发展原位的局部调控破骨细胞活化的方法。本项目将深入剖析CoCr-xCu合金和磨粒组织结构，系统研究磨粒中铜离子原位缓释行为及其动力学特征，建立铜含量、微观组织与铜离子缓释规律的相关性，并体外验证铜离子在磨粒诱导破骨细胞活化的调控作用，探讨其作用机理，为发展功能化假体材料提供数据参考。本项目实施以望降低骨溶解的发生，延长假体使用年限，为医用材料功能化发展和无菌性松动的防治提供新的防治思路。

人工关节置换术，可有效缓解关节疼痛和重建关节活动功能，是临床上治疗各种中晚期严重骨关节疾病最有效的方法。但是，随着术后时间推移关节假体的无菌性松动已经严重影响了手术远期疗效，成为骨科领域所面临的一个严峻挑战。普遍研究认为假体磨损产生的磨损颗粒诱导破骨细胞活化引发的骨溶解是导致假体无菌性松动的最主要生物学原因。本项目从材料成分功能化设计出发，将铜元素添加到Co29Cr9W合金中，研发具有生物功能的Co29Cr9W3Cu合金粉末，首次研究利用磨损颗粒中铜离子的原位缓释作用，发展一种局部调控破骨细胞活性的方法，以期减缓骨溶解病情的发展，为假体的无菌性松动提供新的防治思路。.（1）通过对Co29Cr9W合金的成分功能化设计，系统研究了Co29Cr9W-xCu（名义成分x=2、3、4 wt.%）合金中铜元素及其含量对材料的理化性能、生物安全性和生物功能性的影响。综合优化结果，3 wt.%铜元素添加量可实现材料的理化性能、生物安全性和生物功能性的优化组合。（2）采用气雾化法制备Co29Cr9W3Cu粉末用于选区激光熔化成型，并筛选粒径小于10 μm的Co29Cr9W3Cu粉体模拟关节假体摩擦产生的磨损颗粒，验证从Co29Cr9W3Cu磨损颗粒中析出的铜离子在磨损颗粒诱导破骨细胞活化中的调控作用。研究结果表明，在浸泡初期，铜元素提高了Co29Cr9W粉末中Co、Cr、W金属离子的溶出速率。从远期看，铜元素对金属离子溶出速率的影响极小。因此，3 wt.%铜元素添加量不会造成粉末中Cu、Co、Cr、W金属离子暴释，可实现金属离子安全析出。（3）在Co29Cr9W3Cu粉末中铜离子可安全析出的前提下，体内外验证粉末中铜离子缓释在磨损颗粒诱导的破骨细胞活化中的调控作用，并探讨机制。粉末中缓释的铜离子可通过抑制NF-κB信号通路的活性来抑制其下游破骨细胞分化特异性基因NFATc1、TRAP和Cath-K的转录和表达。体内小鼠颅骨骨溶解实验表明，从粉末中缓释的铜离子减轻了颅骨骨缝骨溶解的发展。.综上所述，从Co29Cr9W3Cu粉末中析出的铜离子可有效抑制磨损颗粒诱导的破骨细胞活性，有望利用磨损颗粒中功能离子的缓释发展一种局部调控破骨细胞活性的方法。