转录因子Snail1在肾间质纤维化中的作用及其机制研究

慢性肾脏疾病对人类生存质量构成极大危害，研发干预肾间质纤维化的新手段，将有效降低终末期肾衰的发病率和死亡率，并可降低医疗费用，具有重要的医学意义和潜在的经济效益。目前已知肾间质纤维化是所有慢性进行性肾脏疾病进展到终末期肾衰的共同组织学特点，肌成纤维细胞被认为是肾间质纤维化过程中的关键效应细胞，而转化生长因子?1可通过转录因子Snail1诱导肌成纤维细胞的形成，因此我们推测：干扰Snail1的表达水平，阻断转化生长因子?1诱导形成肌成纤维细胞的作用通路，可作为逆转慢性肾脏疾病进程的治疗靶标。为此本课题拟克隆人Snail1基因，通过细胞模型和小鼠肾间质纤维化模型，体内外研究Snail1在转化生长因子?1诱导肾小管上皮细胞形成肌成纤维细胞过程中的作用及其可能的调节机制，并探讨干扰Snail1能否延缓肾间质纤维化的进程，为临床通过抑制Snail1的表达来防治肾间质纤维化提供新思路。

肾间质纤维化是所有慢性肾脏疾病发展到终末期肾衰的共同组织学特点，因此，研究干预或延缓肾间质纤维化的手段意义重大。为此，本课题利用体内外模型，研究了肾间质纤维化的发生机制并探讨了干预肾间质纤维化的分子靶点和候选治疗药物。体内对小鼠UUO模型研究发现，肾间质纤维化进程中存在EMT现象，并证实Snail1参与了此过程；体外细胞实验研究证实，Snail1可直接引起HK-2细胞发生EMT；转化生长因子β1（TGF-β1）通过上调Snail1激活ERK1/2通路，诱导HK-2细胞发生EMT；表皮生长因子（EGF）对TGF-β1诱导的EMT有促进作用，其机制是通过瞬时高激活和持续激活ERK1/2通路，导致GSK-3β的磷酸化失活，致使Snail1蛋白稳定在较高水平。体内外实验研究还进一步发现，促红细胞生成素（EPO）对UUO所致肾间质纤维化的早期和TGF-β1诱导的HK-2细胞EMT具有干预作用。总之，这些结果提示，Snail1可作为一个干预肾间质纤维化的候选分子靶点；EPO可作为一个干预肾间质纤维化的候选药物分子。