低颅压所致跨筛板压力差增大导致视神经损害的分子机制研究

Our previous study found that the elevated trans-lamina cribrosa pressure difference is correlated with glaucomatous optic neuropathy. Either increased intraocular pressure or reduced intracranial pressure can elevate trans-lamina cribrosa pressure difference. As we have established the low cerebrospinal fluid pressure (CSF-P) monkey model already and found it can lead to glaucomatous like optic neuropathy, thus the causative relationship between low CSF-P caused elevated trans-laminar cribrosa pressure difference and its optic neuropathy are confirmed. However, we found the pattern of the nerve damage by low CSF-P is different from the pattern of high intraocular pressure. Thus we hypothesized that although lowing of CSF-P or increasing intraocular pressure can both elevate the trans-laminar cribrosa pressure difference; the basic mechanisms of optic nerve damage behind them may different. An elevated intraocular pressure may directly damage the retinal ganglion cells and block the axonal transport, but lowering of CSF-P may not have that effects, but only affect the velocity of axonal transport and cause the depletion of mitochondria inside the axonal and the lack of Neurotrophins, which may lead to death of optic axons. So in this study, we use monkey as the animal model to investigate the difference of the molecular mechanisms of optic neuropathy caused by different reasons which formed elevated trans-lamina cribrosa pressure difference to test our hypothesis. This study would provide the basis of classification of the Primary Open Angle Glaucoma according to clinical features and may further improve the strategy of glaucoma therapy based on the mechanism of optic neuropathy.

前期研究发现跨筛板压力差增大与青光眼视神经损害相关。眼内压增高或颅内压偏低均可导致跨筛板压力差增加。前期研究通过建立慢性低颅压猕猴动物模型，发现其出现青光眼样的视神经损害，证明慢性低颅压所致跨筛板压力差增大与视神经损害存在因果关系。但其视神经损害模式却与既往慢性高眼压猕猴模型的视神经损害模式不同。由此提出两种成因均可造成跨筛板压力差增大，但其视神经损害机制可能不同。眼压增高跨筛板压力差增大主要造成神经节细胞的直接损害和视神经纤维轴浆流运输的阻断；而低颅内压所致跨筛板压力差增大则可能主要影响视神经正逆向轴浆流运输速度，导致线粒体流空缺失及神经营养因子缺乏，而发生视神经轴索损害。本研究利用猕猴动物模型，观察比较不同成因跨筛板压力差增大致视神经损害的分子机制的异同，以期证实上述假说，为原发性开角型青光眼不同临床表型的分型寻找分类依据，为建立基于损害机制的治疗奠定基础。

前期研究发现跨筛板压力差增大与青光眼视神经损害相关。然而，高眼压和低颅压各自造成的跨筛板压力差在数值上虽然相同，但由于筛板前后两个压力腔的解剖学和生理学构造不同，两种成因所造成的视神经损害机制可能并不相同。研究结果显示：猕猴经历 6-14个月的持续脑脊液引流，在低颅压和跨筛板压力差增大的状态下，其视网膜神经纤维层厚度显著降低，盘沿缩窄，表现为青光眼样的视神经损害。但是，颅内压降低仅导致视网膜神经纤维的损害，并没有出现高眼压所致的筛板后凹畸变。为什么低颅压不会引起筛板改变？我们进一步检测了比格犬眼内压、视神经脑脊液压力、脑室及腰大池脑脊液压力之间的关系，发现基线时,颅内压、眼内压、视神经蛛网膜下腔压力和腰大池压力各不相等且颅内压大于腰大池压力，而腰大池压力大于视神经蛛网膜下腔压力，说明我们单纯参考腰穿脑脊液压力可能低估了跨筛板压力差。同时，当颅内压下降时，视神经脑脊液压力也会随之下降，当颅内压下降到一个临界点时，视神经蛛网膜下腔与颅内脑脊液之间的沟通可能由于蛛网膜下腔结构的塌陷而阻断，继而出现了颅内压下降，视神经蛛网膜下腔脑脊液压力不变的现象。同时，颅内压与眼内压在颅眼压力依赖区内相互协调，这有助于保持跨筛板压力梯度的稳定。但当颅内压降低超过某一阈值后，颅内压与眼内压之间的这种平衡被打破( 即颅眼压力非依赖区) 会导致跨筛板压力梯度升高。说明颅内压下降并不会导致眼颅压力梯度的绝对升高，因此不会出现明显的筛板畸变，而仅影响视神经轴突，但眼压升高可直接打击筛板，造成筛板畸变。上述研究观察了不同成因跨筛板压力差对视神经损害机制表现形式的差异，为建立基于损害机制的治疗提供了部分依据。共发表SCI论文4篇，其中1篇被眼科基础研究高分值杂志《IOVS》(IF=3.466)杂志发表。总影响因子11.34。研究内容被中华医学会眼科学分会评为“我国眼科十大进展”和“我国青光眼近五年十大研究进展”。项目负责人以第4完成人，获2014年“国家科学技术进步二等奖”，2015年入选北京市医管局“青苗”人才计划。