Verticillin A 抑制HMTase 上调BNIP3 增加肿瘤对TRAIL 敏感性的分子机理

Resistance to chemotherapeutic drugs is currently a major problem in cancer therapy, accounting for treatment failure in over 90% of human patients with metastatic or recurrent cancer. Therefore, finding ways to overcome drug resistance may greatly improve the survival of patients with cancer. Our preliminary studies have identified Verticillin A as a potent sensitizer of TRAIL-induced apoptosis in metastatic human colon cancer cells in vitro and TRAIL-mediated suppression of metastatic human colon carcinoma xenograft growth in vivo. We have now identified Verticillin A is a specific inhibitor of histone methyltransferases (HMTases) SUV39H1, SUV39H2, G9a and GLP, all of which catalyze methylation of lysine 9 of histone H3 (H3K9).The objectives of this project are to elucidate the molecular mechanism underlying Verticillin A function as a natural small molecule histone methyltransferase (HMTase) inhibitor to de-methylate H3K9me2 and H3K9me3, resulting in transcriptional activation of epigenetically silenced apoptosis-regulatory BNIP3 gene and to determine whether Verticillin A is an effective adjunct agent that can increase the efficacy of drozitumab (a humanized DR5 agonist mAb) therapy in suppression of colon cancer liver metastasis.

肿瘤细胞耐药是肿瘤化疗成功的最大障碍，约90%的肿瘤病人因耐药而导致肿瘤复发，因此寻找逆转肿瘤细胞对化疗药物耐药方法，可极大提高肿瘤病人治疗存活率。我们前期研究表明，Verticillin A 是强效的TRAIL 增敏剂，在TRAIL 介导的耐药性肿瘤细胞凋亡中发挥显著增效作用，我们最新发现，Verticillin A 是组蛋白甲基转移酶（HMTases）抑制剂。本项目的目的是阐明Verticillin A 作为小分子组蛋白甲基转移酶抑制剂，转录激活凋亡基因BNIP3 表达，并对临床抗肿瘤药物TRAIL增敏的分子机制；以及测试Verticillin A 与drozitumab(人源TRAIL 受体DR5单抗激活剂)组合抑制小鼠体内结肠癌肝转移的增敏效果，为进一步将Verticillin A 转化应用于临床试验提供依据。

肿瘤细胞耐药是肿瘤化疗成功的最大障碍，约90%的肿瘤病人因耐药而导致肿瘤复发，因此逆转肿瘤细胞对化疗药物耐药，可极大提高肿瘤病人治疗存活率。组蛋白甲基化修饰导致抑癌基因沉默是肿瘤细胞耐药的一个原因，因此组蛋白甲基转移酶成为肿瘤治疗中一个极具吸引力的分子靶点，但是组蛋白甲基转移酶抑制剂目前发现的不多，还没有商品化应用。本项目研究发现，Verticillin A 是组蛋白甲基转移酶抑制剂，而且是目前发现最强的SUV39H1抑制剂，因此在抗肿瘤分子靶向药物的研究中具有重大应用前景。本项目揭示了Verticillin A 通过抑制组蛋白甲基转移酶（HMTase）G9a 、SUV39H1和SUV39H2下调转移性结肠癌细胞FAS基因启动子区域H3K9三甲基化水平，从而激活FAS基因表达，逆转了转移性结肠癌细胞对临床抗肿瘤药物5-FU及TRAIL/dorzitumab的耐药性的分子机制；并且verticillin A与TRAIL/dorzitumab组合有效抑制结肠癌细胞向肺部转移，在制备治疗抗肿瘤转移药物中具有应用前景。Verticillin A的靶基因还有很多，研究verticillin A通过HMTase转录激活一系列因组蛋白甲基化沉默的凋亡基因的分子机制，不仅为揭示肿瘤细胞通过表观遗传修饰沉默基因产生耐药机制提供分子依据，更重要的是表明verticillin A在与各种临床用药组合治疗各类耐药肿瘤及抗肿瘤转移中有应用前景。