慢性应激所致脑内胶质细胞清除淀粉样蛋白受阻在阿尔茨海默病发生中的作用

Chronic stress is one of the main risk factors in the development of Alzheimer’s disease (AD) and other grave diseases, however, the mechanism underlying this remains unclear. According to the Aβ cascade hypothesis of AD pathogenesis, the disruption of homeostasis between Aβ generation and clearance is the key factor for toxic Aβ accumulation, and plays a decisive role in the onset of AD. Our pre-test results indicated that chronic stress could induce the accumulation of fabric Aβ particles in mice cortex and/or hippocampus and the decline in cognitive function, while the high level of glucocorticoid in vitro could suppressed the clearance of Aβ in glial cells. Based on our preliminary data, we hypothesized that the stress-induced neuroendocrine disorders could imbalanced the Aβ homeostasis by inhibiting the phagocytosis and degradation of Aβ in neuroglias, and thus as an important factors involved in the development of AD. Neural pharmacological, behavioral and molecular methods would be used to reveal the effect of stress on glial Aβ clearance and the mechanism underlying it. This research would be helpful for the prevention and treatment of stress-associate AD.

慢性应激是公认的阿尔茨海默病（AD）等重大疾病发生发展的主要风险因素之一，但其具体的作用机制尚不明了。根据AD发病的Aβ聚积假说，Aβ产生与清除的稳态失衡是导致Aβ聚积并发挥神经毒性的主要因素，在AD的发生中起决定性作用。本课题组前期预实验结果发现，慢性应激可导致小鼠皮层与海马Aβ聚积颗粒显著增多，同时伴有认知功能水平下降；而应激条件下高水平的糖皮质激素可明显抑制胶质细胞对Aβ的吞噬和降解。据此我们推测，慢性应激所致的神经内分泌紊乱可通过抑制胶质细胞对Aβ的清除，导致Aβ收支稳态失衡和Aβ的聚集沉积，从而作为重要风险因素参与AD的发病过程。为论证该假说，本课题将结合使用离体和在体的多种研究手段，观察慢性应激和糖皮质激素对脑内三种胶质细胞Aβ吞噬与降解能力的影响，并从细胞和分子水平探讨其具体机制，为降低AD发病的应激风险因素提供理论基础，为预防和治疗AD提供新药靶点。

慢性应激可对认知功能产生不良影响，成为认知功能障碍甚至阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）等重大疾病的主要风险因素之一，然而应激诱导认知功能损伤的具体作用机制尚未得到阐明。本项目通过系统研究，明确了应激诱导大鼠认知功能损伤以及AD样病理改变的生物学特点，并对应激参与淀粉样蛋白Aβ代谢的调控途径及中介分子进行了较深入的探索：（1）通过构建两种不同的应激动物模型，我们发现慢性应激可诱导大鼠出现时间依赖性的认知功能损伤，表现为认知相关行为表现下降和脑静息态默认网络连接异常；同时，大鼠大脑皮层和海马等区域出现Aβ水平增加等AD样病理改变。（2）我们通过在体和细胞实验，发现应激大鼠脑内Aβ水平增加是由于Aβ代谢异常引起的，包括脑内胶质细胞对Aβ吞噬功能的下降，以及一系列Aβ合成酶的增加和Aβ降解酶的减少。（3）利用双向干预验证策略，我们发现同型半胱氨酸Hcy是应激诱导大鼠认知功能损伤的重要调节途径之一，通过对Hcy水平反向或正向的干预调节可以有效减缓或模拟大鼠应激性认知功能障碍的发生。（4）结合分子生物学方法，我们发现Hcy作为中介分子参与应激对大鼠脑内Aβ代谢的调节，应激性高Hcy血症既可以通过BACE分泌酶诱导淀粉样蛋白生成，也可以抑制降解酶IDE对淀粉样蛋白的清除，从而助纣AD样病理改变的发生。上述结果提示，Aβ的代谢紊乱，尤其是Aβ吞噬和降解的异常改变，可能是应激导致认知功能损伤新的分子调控机制，Hcy可能作为重要的中介分子之一参与该调节过程。这些结果可为阐明应激机体认知功能损伤的生物学基础提供新的科学依据，为降低AD发病的应激风险因素提供理论基础，为预防和治疗应激相关的认知损伤乃至AD提供新思路和新药物靶点。