多肽聚合物“活体自组装”纳米探针研发及其在胰腺癌核磁共振成像诊断中的应用

Focus on MRI imaging of small pancreatic tumor, this program will develop macromolecular imaging probe based on peptide-polymer materials. Firstly, the peptide-polymer imaging probes are designed and synthesized. The dual-specificities of the active targeting and responsive tailoring of the probes are screened and optimized according to the “in vivo self-assembly” technique. Then, the nano-sized self-assembly, nanostructural modulation and dynamic assembly behavior of the polymeric materials are in deep investigated. The molecular mechanism of enhanced targeting due to the targeting accumulation and assembly-induced-retention effect are revealed. Finally, the polymeric probes are applied for specific and sensitive small-sized pancreatic tumor bioimaging and detection. According to the newly developed nano-probe design/synthesis technologies and investigation of assembly, nanostructure and dynamics of polymeric materials, this project would provide a novel strategy and concept for molecular probe of pancreatic cancer imaging and diagnosis.

本项目针对微小胰腺肿瘤的MRI成像，发展基于多肽聚合物的MRI成像探针。首先，设计和合成多肽聚合物探针，利用“活体自组装”技术，筛选和优化探针的靶向识别和响应剪裁的双重特异性。深入研究探针材料在活体内的纳米组装、结构调控和动态组装行为，揭示多肽聚合物探针主动靶向和组装滞留效应相结合的靶向增强分子机制。最终，实现针对胰腺癌微小病灶的MRI特异性和灵敏性成像诊断。本项目旨在通过发展新的纳米探针设计和制备技术，以及高分子材料的组装、结构和动力学研究，为胰腺癌成像探针提供新思路和新策略。

临床对于高质量核医学成像的需求日益增加，希望可以通过高对比度、稳定的MRI成像，为医生提供疾病诊断依据，并高灵敏的标记肉眼无法识别的微小肿瘤病灶。然而，目前临床使用的肿瘤MRI分子影像探针的成像时间短、成像稳定性差，成像窗口小等诸多问题，迫切需要研发新型MRI分子影像探针，用于早期胰腺癌诊断成像。本项目发展了酶催化诱导体内组装理念的BIVA纳米技术，模块化设计了多种多肽纳米探针，包括荧光、光声以及MRI的分子探针，建立了分子动力学模拟与实验结合的探针构象和组装的预测筛选平台；开发实验验证和分子动力学（MD）模拟结合的新方法，获得了探针单体的稳定构象和酶切后残基组装结构的预测参数（组装模块的溶剂可及表面积%SASA）；发展了荧光标记和原位动态成像新方法，系统表征了探针的酶催化响应、体外组装纳米结构及动态过程；创新提出了融合主动靶向机制和组装诱导滞留（AIR）效应的靶向增强新机制，提高了肿瘤的选择性和特异性，将荧光探针的体内重要的药代动力学参数AUC（area under the curve）相较于传统的主动靶向机制有了成倍的提升；通过前体分子构象的设计延长的探针的血液循环半衰期；通过组装结构的调控可以将肿瘤的稳定成像窗口维持在72小时范围内，并通过延迟成像提高肿瘤信噪比；建立了体内高效递送的动物模型，实现多肽BIVA探针在胰腺肿瘤中的高信噪比延时成像，实现对于直径小于2mm的原位胰腺癌微小病灶实现精准的术中导航成像，大大提升了临床肿瘤手术的成功率，有效降低术后复发。本项目共发表SCI论文22篇，其中IF>10的高水平论文10篇，包括Nat Commun、Adv Mater、Angew Chem、ACS Nano、Nano Lett等。共申请发明专利4项，其中2项已获得授权。本项目支持负责人获得国家优青项目支持，完成博士生培养1名，硕士生培养4名。