多氯联苯/多溴二苯醚的人类和小鼠孕烷X受体活性的差异分子机理和预测新方法研究

PCBs and PBDEs can exert endocrine disrupting effects by binding to the pregnane X receptor (PXR). PXR exhibits differences between human and mouse in its response to PCBs and PBDEs, which is unfavorable to accurately assessing the risk that PCBs and PBDEs throw on the ecosystem. This project plans to employ the three-dimensional molecular stimulation,docking and site-directed mutagenesis to explore the interaction between PCBs/PBDEs and hPXR/mPXR with the aim to discover the key structural features of liands and receptors, which have a great effect on difference between hPXR and mPXR in responds to PCBs/PBDEs. As a result, the molecular mechanism of differences that PXR exhibits between human and mouse in its response to PCBs and PBDEs can be revealed. In addition, a novel method based on the structure of both liand and receptor can be developed to predict the activity of PCBs/PBDEs mediated by hPXR/mPXR. The achievement we will gain in this reseach can contribute to the development of theoretical basis and methodology to assess the ecology risk of PCBs/PBDEs. The achievement may also provide a theoretical foundation for scientific formulation of environmental quality standards for PCBs/PBDEs and for effective control and scientific administration of PCBs/PBDEs.

多氯联苯(PCBs)/多溴二苯醚(PBDEs)激活孕烷X受体(PXR)可能会产生内分泌干扰等毒性。而PCBs/PBDEs的PXR受体活性在人类和小鼠之间存在显著差异性，这将直接影响到PCBs/PBDEs生态风险评价的准确性。本申请拟对PCBs/PBDE与人类和小鼠PXR受体进行三维分子模拟和分子对接，并结合定点突变，从微观角度揭示影响PCBs/PBDEs对人类和小鼠PXR受体不同活性的配体和受体分子的关键结构特征，从分子结构角度阐明人类和小鼠PXR受体介导的PCBs/PBDEs不同活性的微观分子机理；同时发展基于配体活性构象和受体结构的PCBs/PBDEs活性预测新方法。本研究成果将为发展PCBs/PBDEs的风险评价体系提供理论基础和方法学，为科学制定PCBs/PBDEs的相关环境质量标准、实现PCBs/PBDEs的有效控制与科学管理提供理论依据。

项目背景：全氟/多氟化合物（PFCs）是广泛分布于环境介质和人体血浆等的新型污染物。PFCs的动物和人体暴露会导致内分泌干扰毒性，但作用机理不明。孕烷X受体（PXR）主要参与外源物质的代谢、转运和清除。动物实验表明激活PXR可能会产生内分泌干扰毒性。人和小鼠的孕烷X受体（hPXR/mPXR）在配体结合区同源性低。.研究内容：建立报告基因测试方法测定PFCs对hPXR/mPXR的激活活性；分子对接结合定点突变研究PFCs激活hPXR/mPXR的配体分子结构特征和受体结合腔关键氨基酸残基及作用的具体方式，分析hPXR/mPXR活性差异的分子机理；探讨同时基于配体和受体结构的化合物活性预测新方法。研究了部分PFCs的混合毒性。.研究结果：PFCs能激活hPXR/mPXR，部分PFCs对hPXR和mPXR的激活活性具有明显差异性；PFCs的hPXR活性与化合物的碳链长度和末端官能团有关；PFCs末端极性取代基与hPXR结合腔残基Ser247之间的氢键相互作用对于PFCs的活性至关重要，PFCs氟代碳链与hPXR结合腔中疏水性残基之间的疏水性相互作用对PFCs活性也很重要；PFCs的mPXR活性主要由化合物与受体结合腔中疏水性残基之间的疏水性相互作用决定；所构建的同时基于配体和受体结构的模型其稳健性和预测能力明显高于单纯基于配体结构所构建的模型。CoMSIA模型的力场分析表明氢键是PFCs与hPXR结合腔残基之间的最主要的相互作用力。PFCs混合物对hPXR的激活活性具有加和性。.科学意义：本研究揭示了PFCs可能通过激活PXR而产生内分泌干扰毒性且这种内分泌干扰毒性可能存在物种差异性的相关分子机理；本研究为决策者提供了消减PFCs工业生产、合理选择PFCs以降低此类化合物对人和动物的健康风险的有益的信息。为科学制定PFCs的相关环境质量标准、实现PFCs的有效控制与科学管理提供理论依据。