基于贝叶斯方法整合临床与基因数据的类风湿关节炎预后风险模型研究

Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic chronic disease characterized by an inflammation of the joints with an autoimmune profile. There is a high prevalence rate at the northeast region of China, and if the treatment is not timely, which may lead to a high rate of disability. The pathogenesis and treatment of RA have a strong individual heterogeneity, at present, there is still no radical cure for RA in the world. Using epidemiological investigation methods, this project will collect clinical pathological factors and treatment and prognostic information of 500 RA population at Liaoning Province, and then detect the gene polymorphisms related to individualized medication by combination with bioinformatics and molecular biology methods. Using Bayesian hierarchical model analysis which is performed by constructing a new priori distribution , the effective estimation of tiny genetic effect and the effect of rare variants, and the integration of complex interaction and existing biological prior knowledge, the more accurate RA prognosis prediction model could be constructed based on high-dimensional clinical and genetic data. The completion of the project will provide a new research ideas for the construction of RA prognostic risk prediction model, but also provide a powerful tool for the rational use of individual drugs in RA patients.

类风湿关节炎（RA）是一种全身性自身免疫疾病。东北地区患病率高，治疗不及时将导致较高的致残率。RA的发病和治疗具有很强的个体异质性，目前国际上尚无根治RA的治疗方案。本项目应用流行病学调查的方法，收集辽宁省地区500名RA患病人群的临床病理学因素和用药、预后信息，结合生物信息学和分子生物学手段检测RA患者的个体化用药基因多态性。采用贝叶斯多水平模型分析高维遗传数据，通过构造和新的先验分布，有效估计微小遗传效应和罕见变异效应，并整合复杂交互作用和已有生物学先验知识，构建类风湿关节炎更加精准的疾病预后风险预测模型。本项目的完成将为RA预后风险预测模型的构建提供新的研究思路，也为RA患者合理化个体性用药提供有力的预测工具，具有重要的理论和现实价值。

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）的治疗具有很强的个体异质性，目前国际上尚无根治RA的治疗方法。临床上有多种治疗RA药物，且药物不良反应较多。为了探讨RA患者个体化用药的遗传及临床标志物，本项目采用前瞻性队列研究的方法，在辽宁省地区四个三甲医院收集的502名RA患者的基线信息、生活方式、疾病特征、血清免疫学在内的临床指标和用药信息，进行6个月随访并收集预后信息。结合全外显子检测、数据库信息整合、文本挖掘、生物信息学等方法共筛选出100个RA患者用药敏感SNPs位点，应用多重PCR测序法进行基因型检测。采用贝叶斯多水平及LASSO回归模型两种方法分析高维遗传数据，构建风险评分模型，与多种机器学习等构建模型的方法相比较，整合遗传标记位点构建的风险评分模型与传统RA预后因素，构建多个RA患者个体化用药的疾病预后风险预测模型，并进行预测模型可视化和模型评估。以采用贝叶斯多水平回归方法构建的应用来氟米特（LEF）的RA患者预后预警模型为例，发现RA传统预后因素（疾病病程、单核细胞与淋巴细胞的比值、基线DAS28、免疫球蛋白G）以及遗传标记（AIF1 rs2259571（T/G）、ADORA2A rs2298383(C/A)、ESR1 rs2813563(C/A)、CSRP3 rs983332(G/T)）是能够预测RA患者应用LEF治疗获得较好预后的临床和遗传标志物。该模型的区分度（AUC=0.799，95%CI: 0.7425-0.8563）、校准度（P=0.901）和临床应用价值（DCA曲线阈概率Pt>18%）均较好。本项目的研究结果可以为开发未来个体化治疗新模式提供有力的理论依据。