脂联素促进滑膜异位淋巴组织新生及其参与类风湿关节炎慢性炎症发病机制的研究

Ectopic lymphoid neogenesis (ELN) in RA predicts a lower response to therapy. It is often develop at sites of chronic inflammation and positively correlated with disease activity. However, the mechanism remained largely unclear. Our recent data suggests that AD could promote the development of ELN via enhancing Th17 response and aggravating chemokine expression. Based on our previous studies and current discovery, we hypothesize that AD could influence the development of chronic inflammation in RA via promoting ELN development. In this study, we will verify our hypothesis with two specific aims. Aim 1) Characterize the function of AD on modulating ELN formation; Aim 2) Elucidate the molecular mechanism by which AD affect the function of ELN. Taken together, our proposed studies will determine a critical role of AD signaling during the development of chronic inflammation in RA, which may contribute to the identification of AD as a new therapeutic target for RA treatment.

目前发现部分类风湿关节炎（RA）尤其是治疗抵抗的重症患者滑膜存在异位淋巴组织新生（ELN），与疾病持续时间及严重程度明显相关，但对其形成及功能的调控机制仍知之甚少。我们的预实验提示脂联素不仅能加剧Th17细胞及其相关细胞因子群的产生与活化，还能通过上调趋化因子的表达促进ELN形成。为了验证这一假说，我们将以胶原诱导关节炎（CIA）小鼠为模型，采用免疫荧光、免疫组化、Western-Blot、Real-time PCR及RNA干扰等手段，从分子、细胞及动物整体水平多方面探讨明确AD对ELN形成及功能的调控机制。本研究将从ELN形成的通路这个新视点为揭示AD参与RA慢性炎症的发生机制奠定基础，为进一步发展临床治疗新手段提供理论与实验依据。

目前发现部分类风湿关节炎（RA）尤其是治疗抵抗的重症患者滑膜存在异位淋巴组织新生（ELN），与疾病持续时间及严重程度明显相关，但对其形成及功能的调控机制仍知之甚少。我们的预实验提示脂联素不仅能加剧Th17细胞及其相关细胞因子群的产生与活化，还能通过上调趋化因子的表达促进ELN形成。课题研究发现（1）关节局部沉默AdipoR1后对CIA小鼠ELN形成相关分子的表达减少；（2）构建CIA 模型，关节腔内同时注射脂联素及IL-17 抑制剂，脂联素对CIA小鼠滑膜ELN形成及功能的调控可能依赖于IL-22/IL-23—Th17/IL-17轴。在CIA动物模型且并未发现脂联素与ELN形成直接相关，提示脂联素参与CIA小鼠ELN形成过程可能与其他途径有关。但发现：（1）类风湿关节炎患者外周血M2型巨噬细胞比例显著低于健康对照者，与血沉及C 反应蛋白、晨僵时间呈负相关；（2）关节腔局部注射地塞米松通过促进RANKL表达参与CIA小鼠骨侵蚀.