长链非编码RNA DGCR5在精神分裂症发病机制中的研究

Schizophrenia (SCZ) is a psychiatric disorder involving dysregulation of neuronal functions. Studies have suggested that long non-coding RNAs (lncRNAs) play important roles in neuronal functions and the etiology of SCZ. In our previous study, we identified lncRNA DGCR5 as a key regulator of neuronal function-related coexpression module through unbiased genome-wide weighted gene coexpression network analysis, and experimentally validated that DGCR5 could regulate expression of several SCZ-related genes. However, the mechanisms by which DGCR5 regulates the expression of SCZ risk genes, and what roles that DGCR5 plays in neuronal functions are still not clear. In this study, we aim to identify SCZ risk genes regulated by DGCR5 in genome-wide using human neural progenitor cell model and RNA-sequencing, and investigate the regulatory mechanisms of DGCR5 through DGCR5-microRNA and DGCR5-protein interactions. We also study the function of DGCR5 in neuronal functions such as neuron differentiation and neuron electrophysiology. This study will help to understand the role of DGCR5 in the etiology of SCZ and provide potential therapeutic targets for SCZ.

精神分裂症（SCZ）是一种涉及神经功能异常的精神疾病。研究表明，长链非编码RNA（lncRNA）与神经功能和SCZ的发病机制相关。在前期的研究中，我们通过全基因组范围内的无偏差基因共表达网络分析发现了lncRNA DGCR5是神经功能相关共表达模块的关键调控因子，并实验验证了DGCR5可以调控数个SCZ风险基因的表达。然而DGCR5对SCZ风险基因的调控机制、以及在神经功能中的作用仍不清楚。在本研究中，我们利用人神经祖细胞模型以及RNA测序技术在全基因组范围内鉴定DGCR5调控的SCZ风险基因，通过DGCR5与microRNA、DGCR5与蛋白质的相互作用研究DGCR5对SCZ风险基因的表达调控机制，及其在神经功能的作用。本研究有助于了解DGCR5在SCZ发病机制中的作用，为SCZ提供潜在的药物治疗靶点。

精神分裂症（SCZ）是一类涉及神经功能异常的精神疾病。研究表明，长链非编码RNA（lncRNA）与神经功能和SCZ的发病机制相关。在前期的研究中，我们通过全基因组范围内的无偏差基因共表达网络分析发现了lncRNA DGCR5是神经功能相关共表达模块的关键调控因子，并通过实验验证了DGCR5可以调控数个SCZ风险基因的表达。然而DGCR5在全基因组范围内的调控靶基因、以及在神经功能和SCZ风险中的作用仍不清楚。. 在本项目中，我们拟利用3D人脑类器官这一前沿模型研究DGCR5的生物学功能。我们设计了两条CRISPR干扰（CRISPRi）gRNA序列（DGCR5-G1和DGCR5-G2），并在人诱导多能干细胞（hiPSCs）中敲低DGCR5的表达，进一步将DGCR5敲低和对照hiPSCs诱导形成3D人脑类器官。类脑器官培养至50天时提取总RNA用于测序。RNA测序分析发现，DGCR5-G1和DGCR5-G2共有的差异表达基因（DEGs）与多种神经功能相关，包括突触形成、神经发育和分化等。DGCR5调控的这些DEGs与那些在SCZ患者的类脑器官或脑组织中异常表达的基因显著富集，并且形成一个蛋白质相互作用网络。微电极阵列（MEA）实验发现，DGCR5敲低导致类脑器官的放电次数和平均放电频率降低，表明DGCR5敲低导致突触传递功能受损。. 以上结果表明，DGCR5通过影响SCZ相关基因的表达以及神经电生理功能而作用于SCZ的患病风险。本项目的研究成果有助于了解DGCR5在神经功能和SCZ发病机制中的作用，为寻找潜在的SCZ药物治疗靶点提供理论依据。