染色质组装因子CHAF1A在前列腺癌中的功能与机制研究

Prostate cancer, one of the most common cancers in men. The androgen deprivation therapy improves patient symptom, but eventually tumors tend to a lethal stage of the disease termed castration resistant prostate cancer (CRPC), which is always accompanied by metastasis. This project focus on the biological function of epigenetic regulator on metastasis and castration resistance. Our preliminary results indicated that chromatin assembly factor CHAF1A knock-down impaired prostate cancer cells resistance against androgen deprivation and metastasis,which was over-expressed in metastatic CRPC patients and up-regulated in PTEN-/- mouse. In line with the phenotype observed by cells, PTEN-/-; CHAF1A-/- mouse prevented CRPC formation and metastasis. Based on these results, cells, genetic mouse models and organoid models will be used to further investigate the role and mechanism of CHAF1A in metastasis and castration resistance prostate cancer. This study is expected to clarify the molecular mechanism of CHAF1A, and to provide theoretical basis for clinical intervention of lethal prostate cancer.

前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，同时也是导致男性死于恶性肿瘤的主要原因。内分泌治疗能够改善晚期前列腺癌患者的症状，但最终会使肿瘤发展为去势耐受型的前列腺癌，并通常伴有转移，最终导致患者死亡。我们前期研究发现染色质组装复合物核心亚基CHAF1A在转移性去势耐受的前列腺癌病人组织中和在PTEN缺失的小鼠样本中高度表达，通过在前列腺癌细胞及PTEN小鼠模型中敲低CHAF1A后初步确认了其促进前列腺癌转移侵袭和去势耐受的功能。本项目计划通过进一步的体内和体外基因功能的研究，明确CHAF1A受PTEN调控的作用模式及其在前列腺癌高侵袭性转移和去势耐受中的功能，同时使用分子生化及生物信息学等各种方法探索CHAF1A调控高侵袭性转移和去势耐受的分子机制，从而为致死性前列腺癌的诊治提供新的线索和途径。

前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，同时也是导致男性死于恶性肿瘤的主要原因。在该项研究中，我们使用前列腺癌体外细胞系、前列腺癌自发成瘤小鼠模型、类器官模型确定CHAF1A在前列腺癌中的调控功能，使用系统生物学和分子生物学以及反向遗传学的综合方法解析CHAF1A促进前列腺癌转移侵袭和去势耐受的作用机理，并研究了CHAF1A的临床诊断和靶向价值。结果显示，CHAF1A能够显著促进前列腺癌的进展和转移，机理上CHAF1A主要通过招募EZH2蛋白发挥促促肿瘤进展的功能。CHAF1A的AKT磷酸化位点第108位的苏氨酸介导了其与EZH2的相互作用。利用PTEN特异性敲除的前列腺癌小鼠模型，进一步研究发现CHAF1A通过招募EZH2影响了肿瘤相关信号促进前列腺癌的发生发展。此外，临床病人数据验证了CHAF1A的表达与前列腺癌病人的肿瘤进展呈正相关，并且与AKT信号通路也是显著正相关，证实CHAF1A的确受到了AKT的调控促进了前列腺癌的发生发展，并能成为临床预后新的诊断指标。该研究工作揭示了肿瘤进展过程中如何通过CHAF1A染色质重塑因子通过招募结合PRC2核心酶活组分EZH2蛋白从而介导染色质的改变，促进下游信号通路和基因的激活，从而促进肿瘤进展和转移的分子机理，为开发以CHAF1A为基础的晚期前列腺癌转移新靶点奠定了理论基础，为提高前列腺癌患者生存率提供了新的策略和途径，也为前列腺癌的早期诊断提供了新的诊断标志物。