基于有机催化不对称串联反应的Kreysiginine和Arboridineine的不对称合成研究

(+)-Kreysiginine was isolated from the Australian plant Kreysigia multijora Reichb by Badger and co-workers in 1960 and (+)-Arboridinine was isolated from Malaysian Kopsia arborea Blume by Kam and co-workers in 2015. Both alkaloids contain several contiguous stereocenters and an all-carbon quaternary stereocenter. Notably, Arboridinine possesses a novel and aesthetically pleasing cage-like architecture and displayed significant bioactivities. We propose to employ an organocatalyzed asymmetric Michael/Mannich polycyclization cascade reaction of indolyl-tethered enones to construct the desired chiral tetracyclic indole-containing ACNO core scaffolds, and further completion of the total syntheses of (+)-Kreysiginine and (+)-Arboridineine would be anticipated. Structural modifications will hopefully be conducted according to the bioassay results that we might have, in order to explore the structure-activity-relationship (SAR) of these substances to lay solid foudations for obtaining potential drug lead compounds, on condition that time allows. Timely publication of high-quality research papers as well as efficient fosterage of cutting-edge graduate students and postdoctoral researchers would represent some of the direct outcomes of the current project.

生物碱(+)-Kreysiginine是由Badger等人于1960年从澳大利亚百合科植物Kreysigia multijora Reichb中分离得到。生物碱(+)-Arboridinine是由Kam等人于2015年从马来西亚Kopsia arborea Blume中分离得到。这两个生物碱都含有多个连续的手性中心和季碳原子，而且(+)-Arboridinine具有有趣的笼状结构以及显著的生物活性。拟采用有机小分子催化的不对称Michael/Mannich串联环化反应这一关键策略构建手性吲哚ACNO四环骨架，然后采用发散合成策略分别开展这两类分子的不对称合成研究，以期最终顺利完成这两个复杂天然产物的不对称全合成。如果时间允许，将结合生物学测试结果进行分子结构改造，探索该类化合物的构效关系，为获取药物先导化合物打下基础。本项目可望培养从事复杂天然产物全合成的高端人才，并发表高质量学术论文。

2015年，Kam等人从马来西亚Kopsia arborea Blume中分离得到新型五环单萜吲哚生物碱(±)-Arboridinine，其结构包含吲哚啉并6/6/7含氮笼状结构，分子中共有四个手性中心，其中两个全碳季碳。生理活性测试表明其对去氧肾上腺素诱导的离体大鼠主动脉环收缩有一定的舒张作用。鉴于其独特的化学骨架，有机合成化学家对该分子给予了一定关注。我们从易得原料开始以14步完成了(+)-Arboridinine的不对称全合成，其关键步包含：利用不对称Michael反应在C10位建立最初的手性中心，通过分子间双Mannich反应构建目标分子的[3,3,1]三环结构，通过分子内去芳化烷基化反应实现目标分子笼状结构的构建，同时构筑了C3位的季碳中心。最后，利用钴催化的脱羧氧乙酰化反应构建C11位的三级羟基结构。本研究工作为Arboridinine的进一步生物学研究奠定了良好的基础。生物碱(+)-Kreysiginine是由Badger等人于1960年从澳大利亚百合科植物Kreysigia multijora Reichb中分离得到，其结构与吗啡类似，我们采用氧化偶联，氧化去芳构化环化等策略实现了Kreysiginine的关键四环骨架的高效构建，为此类天然产物的全合成提供了新的研究思路和方法。